肠道菌群‘生化工厂’：伤寒苷如何被‘改造’成降脂神器？

伤寒苷(TYP)是一种类黄酮化合物，为香蒲科植物 Typha angustifolia L. 的主要活性成分。根据 2020 年版《中国药典》记载，Typha angustifolia L. 具有“活血化瘀”的功效，临床用于止血，并在我国被用于治疗高脂血症。此外，TYP 还是多种中药复方的活性成分，例如用于促进创面愈合的软坚清脉方、治疗非酒精性脂肪性肝病的护肝清脂方，以及治疗原发性痛经的少腹逐瘀汤。研究表明，TYP 具有广泛的药理作用，包括抗氧化、抗、神经保护、抗心肌缺血、急性肾损伤治疗、对非酒精性脂肪性肝病的肝保护，以及对白血病的预防等。TYP 口服生物利用度极低(仅 2.78%)，但其药效显著，提示其可能通过肠道菌群代谢发挥作用。

肠道中含有大量的微生物，包括细菌、真菌和其他微生物;这个群落统称为肠道微生物群。肠道微生物群与多种疾病有关，包括消化道疾病、心血管疾病，和呼吸系统疾病。由于肠道菌群在疾病中的重要作用，肠道菌群在研究药物的作用机制方面也很重要。肠道菌群对宿主的影响主要由两个因素驱动：细菌和细菌产生的代谢产物。一方面，细菌可以归类为有益菌，机会性病原菌，和有害细菌。另一方面，细菌代谢物主要包括短链脂肪酸、胆汁酸、多胺，和氧化三甲胺（TMAO）。其中，短链脂肪酸是最重要的微生物代谢产物，包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸。短链脂肪酸与许多疾病的发病机制有关。因此，短链脂肪酸也是药物作用机制研究的重要靶点。

2025年01月22日，北京协和医学院本草研究所，泰特美术馆天然药物生物活性物质与功能重点实验室在《Advanced Science》发表了“Multiple Enzymes Expressed by the Gut Microbiota Can Transform Typhaneoside and Are Associated with Improving Hyperlipidemia”文章，该研究首次系统阐明了 TYP 的肠道菌群代谢通路，揭示了TYP通过“菌群-代谢物-SCFAs”轴改善高脂血症的机制，为低生物利用度天然药物的研究提供了新范式，并且为开发新型降脂药物提供依据。

文章研究了参与TYP 代谢的酶，包括两种水解酶和另外两种酶：细菌α-鼠李糖苷酶(Rha)和细菌β-葡萄糖苷酶(Glu)、黄酮还原酶(Flr)和查尔酮异构酶(Chi)。根据肠道菌群对TYP的代谢途径，Rha和Glu参与了TYP向M1-M3的转化。此外，在肠道微生物Flavonifractor plautii中发现了一种特异性类黄酮还原酶 (Flr)，它特异性作用于类黄酮C环的C2─C3双键，还发现查尔酮异构酶(Chi)参与了类黄酮的环裂变反应并进行了验证，最终鉴定出参与TYP代谢的多种酶(Rha/Glu→Flr→Chi)。研究人员用LC-Q-TOF追踪TYP的肠道菌群代谢：通过在大肠杆菌中过表达α-鼠李糖苷酶(Rha)，验证TYP在通过Rha去除鼠李糖后代谢为异鼠李素-3-O-新橙皮苷(M1)和异鼠李素-3-O-葡萄糖苷(M2)，β-葡萄糖苷酶(Glu)的敲除证实了TYP在去除葡萄糖后通过Glu产生M3。结合分子对接，M3通过类黄酮还原酶(Flr)和查尔酮异构酶(Chi)转化生成3,4-二羟基苯乙酸(M4)、原儿茶酸(M5)和 3-羟基苯乙酸(M6)；并通过LC-MS/MS进行确认M1-M3是中间细菌代谢物，M4-M6是TYP的最终产物。

关于代谢物的降脂活性及机制。实验表明TYP可以显著促进短链脂肪酸的产生，包括乙酸、丙酸和丁酸。中间代谢物M1、M2和M3显著促进乙酸、丙酸和丁酸的生成，最终代谢物M5对乙酸、丙酸和丁酸的产生促进作用最为明显。建立HepG2细胞脂质积累模型，施用TYP及其代谢物后发现M3和M5显著抑制TG、TC和LDL-C的产生且影响大于TYP。一步分析TYP对肠道屏障和肠道菌群的影响，TYP可以恢复肠道微生物群稳态，并且可显著提高菌群产SCFA能力，其中丁酸增幅最大(体外 24 h↑55%，体内粪样↑3倍)；丁酸单独给药即可重现TYP 60–70%的降脂效果；抗生素清除菌群后，TYP与丁酸盐疗效均消失，证实了SCFA为下游关键介质。总的来说伤寒苷本身只是“前药”，真正降脂的是肠道菌群把它“拆解重塑”后的 M3、M5 及随之爆发的“丁酸风暴”；菌群稳态、肠屏障和宿主代谢被一并盘活，构成了“低生物利用度-高药效”的天然药物新范式。

本研究从肠道菌群和代谢的角度，研究了TYP与肠道菌群的相互作用系统。TYP代谢为六种细菌代谢物：M1–M6。鉴定出参与TYP代谢的细菌酶，包括Rha、Glu、Flr和Chi。TYP和TYP代谢物显著促进短链脂肪酸的产生。体内实验证明，TYP两种代谢物M3和M5改善了高脂血症，TYP恢复了肠道屏障，改变了肠道菌群的组成。因此，TYP与肠道菌群的相互作用驱动了高脂血症的改善。

参考文献：Xu H, Feng R, Ye ML, Hu JC, Lu JY, Wang JY, Zuo HT, Zhao Y, Song JY, Jiang JD, Zhou YZ, Wang Y. Multiple Enzymes Expressed by the Gut Microbiota Can Transform Typhaneoside and Are Associated with Improving Hyperlipidemia. Adv Sci (Weinh). 2025 Mar;12(10):e2411770. doi: 10.1002/advs.202411770IF: 14.1 Q1 . Epub 2025 Jan 22. PMID: 39840606; PMCID: PMC11904961.