提到疫苗，很多人首先想到的是针头注射，这种传统方式虽有效，却存在不少局限，不仅会带来疼痛、引发接种恐惧，还需要专业医护人员操作，在偏远地区普及难度较大。更重要的是，人体黏膜（如口腔、肠道、呼吸道黏膜）是病原体入侵的“主要门户”，而注射疫苗主要激发全身性免疫反应，对黏膜表面的防御能力提升有限。

这就催生了一个重要需求——开发能通过黏膜途径（如口服）给药的疫苗系统。口服疫苗不仅使用方便、患者依从性高，还能精准激活黏膜免疫系统，构建抵御病原体的“第一道防线”。但口服疫苗的研发一直面临“生死考验”：疫苗成分多为蛋白质等生物大分子，经过口腔、胃时，会被胃酸、消化酶无情分解，到达肠道黏膜前就可能“全军覆没”。同时，许多病原体需要同时针对多个抗原靶点才能有效防控，单一抗原疫苗的保护效果往往不够理想。因此，如何打造一个“坚不可摧”的口服递送载体，既能保护疫苗成分不被消化，又能高效递送多种抗原，成为疫苗研发领域的核心难题。而益生菌的出现，为解决这一问题带来了新希望——这类对人体有益的活性微生物，本身就能耐受胃肠道环境，还能与肠道黏膜和谐共生，堪称天然的“递送载体”。

这项以“基于益生菌的口服疫苗黏膜递送系统，实现基因编码双抗原阵列”为核心的研究，本质上是对益生菌进行 “基因改造”，让其从“有益菌”升级为能精准递送两种抗原的“生物快递车”。研究团队的操作主要分为三步：选载体、装“货”、做测试。

第一步是“选好载体”。研究团队未选用乳杆菌或双歧杆菌，而是筛选出大肠杆菌Rosetta（DE3）作为核心工程菌株。该菌株不仅能顺利通过胃酸、胆汁的“考验”，在胃酸中虽暂时进入低代谢存活状态，但进入肠道后可恢复活性，且无需在肠道黏膜表面定植（口服后4小时达结肠，6小时后信号基本消失，72小时粪便中无活菌残留），能为抗原的精准释放提供稳定“阵地”。选择的标准是“安全性高（非自然感受态，降低基因水平转移风险）、胃肠耐受性强、基因改造难度低”，确保后续应用的安全性与可控性。

第二步是“精准装货”。实现基因编码双抗原阵列。研究人员针对肿瘤免疫治疗场景（非病原体防控），通过基因工程技术，将两种肿瘤相关抗原基与铁蛋白基因串联，构建成 “双抗原-铁蛋白融合表达cassette”（基因表达单元）。随后将该基因单元克隆至IPTG诱导型质粒（pET22b），并与含阿拉伯糖诱导型phiX174裂解基因的质粒（pBAD33）共转化至大肠杆菌中，并非将外源基因整合到益生菌基因组，而是通过双质粒系统实现抗原表达与裂解调控。这样一来，益生菌可利用自身蛋白质合成系统，在IPTG诱导下持续“生产”双抗原-铁蛋白纳米颗，形成“双抗原阵列”，相当于给益生菌装上带有两种肿瘤抗原信号的“标准化货箱”。

第三步是“全面测试”，验证递送系统的有效性。研究团队从体外实验和动物实验两方面展开验证，在体外实验中，模拟胃肠道转运过程，添加阿拉伯糖后，工程菌可有效裂，并稳定释放双抗原-铁蛋白颗粒，通过Western Blot与GPC可检测到抗原的完整存在，证明其能在胃肠环境中完成“存活-裂解-释抗原”的关键过程，而非“维持高存活率”。在动物实验中，给实验动物口服该益生菌疫苗后，检测到肠道黏膜固有层中成熟树突状细比例显著升高，同时全身性免疫反应显著增强。更重要的是，当用B16-F10-OVA 黑色素瘤细胞攻击实验动物时，肺转移模型中，接种疫苗的小鼠肺转移结节较对照组减少70%以上；皮下肿瘤模型中，肿瘤生长抑制率达75%，证明其同时具备黏膜免疫激活与全身性抗肿瘤效果。

这项研究最终证实，基于益生菌构建的口服疫苗黏膜递送系统具有三大核心优势。一是“耐受性好”，益生菌载体能有效保护双抗原不被胃肠道环境破坏，确保抗原顺利到达肠道黏膜发挥作用；二是“免疫效果优”，基因编码的双抗原阵列能同时激发针对两种靶点的免疫反应，既强化了黏膜局部防御，又激活了全身性免疫，实现了“双重保护”；三是“应用潜力大”，口服给药方式无需专业操作，成本较低，适合大规模普及，尤其适用于儿童、老人等对注射敏感的人群。简单来说，这项研究成功打造了一款“益生菌快递车”，既能安全“运输”两种抗原“货物”，又能精准“投递”到肠道黏膜“目的地”，最终激发身体产生全面的免疫保护，解决了口服疫苗“易分解、单靶点、效果弱”的传统难题。

这项研究不仅为口服疫苗的开发提供了全新技术方案，更带来了疫苗研发领域的多重启示。从技术层面看，它将益生菌的“天然优势”与基因工程的“精准改造”相结合，为生物大分子药物的递送提供了“绿色载体”——相比化学合成载体，益生菌更安全、生物相容性更好，还能发挥自身调节肠道菌群的作用，实现“一箭双雕”。

从应用前景看，该系统具有极强的灵活性：通过替换不同的抗原基因，可开发针对流感病毒、诺如病毒、肠道致病菌等多种病原体的口服疫苗；未来还可拓展到肿瘤免疫治疗领域，利用益生菌递送肿瘤抗原，激活机体抗肿瘤免疫反应。对于发展中国家而言，口服疫苗无需冷链运输（部分益生菌制剂稳定性好）、使用方便的特点，能大幅降低疫苗普及的成本和难度，为公共卫生防控提供有力支撑。

当然，这项技术仍需进一步完善，比如如何精确控制益生菌中抗原的表达量、如何确保益生菌在不同个体肠道内的定植稳定性等。但不可否认的是，益生菌介导的黏膜递送系统，正让口服疫苗从“设想”走向“现实”，也为疫苗研发开辟了一条更安全、高效、便捷的新路径。或许在不久的将来，我们只需吃一片含有“疫苗益生菌”的酸奶或含片，就能轻松完成疫苗接种，守护身体健康。

参考文献：Yale Yue, Qi Xin, Yuanyuan Zhu, et al. Probiotic-based oral vaccine mucosal delivery system enabling genetically encoded dual-antigen arrays. Nature Communications.2025-11-22;doi:10.1038/s41467-025-66622-x.