断“锌”绝粮——METTL9：跨界抑制耐药真菌的黏膜免疫新因子

人类胃肠道真菌群落中，机会性真菌如白念珠菌（Candida albicans）可能从共生状态转变为致病状态，尤其在免疫缺陷个体或微生物群失调者中。C. albicans是肠道念珠菌病的主要病原体，它定植于远端结肠，并通过念珠菌素介导的上皮细胞和巨噬细胞损伤等机制加剧炎症。现有的黏膜防御包括抗菌肽（AMPs）如防御素和组织蛋白酶LL-37，它们破坏真菌膜或细胞内过程；黏蛋白通过诱导NRG1抑制丝状形态发生；分泌型免疫球蛋白A（sIgA）调控真菌形态。肠上皮细胞（IECs）通过模式识别受体（PRRs）如Dectin-1和TLRs检测真菌β-葡聚糖，激活NF-κB诱导细胞因子分泌和AMPs产生。尽管有这些保护机制，真菌病原体仍会进化出耐药性，多药耐药的耳念珠菌（Candida auris）就是一个典型例子，它在医疗环境中持续存在，并导致高死亡率。这需要开发新型抗真菌策略，利用宿主机制同时规避耐药。

2025年12月5日，中国科学技术大学曹丹和潘文团队在Cell Host & Microbe上发表最新研究A gut-secreted histidine methyltransferase enforces cross-kingdom catalytic antifungal defense。该研究揭示了一种新型跨界催化抗真菌机制：IECs在C. albicans刺激下，通过PRR-NF-κB通路激活并分泌组氨酸甲基转移酶METTL9。分泌至肠腔的METTL9直接结合真菌锌载体蛋白PRA1，催化其H290和H292位点组氨酸甲基化，显著削弱PRA1与锌的结合能力，从而阻断真菌锌获取，限制其生长、定植及全身播散，为IBD相关真菌紊乱及多重耐药真菌感染提供了全新治疗靶点与干预策略。

图 文章标题

IECs分泌的METTL9在体内限制C. albicans定植和扩散

在抗生素预处理小鼠口服C. albicans后，Mettl9缺陷株系（Mettl9⁻/⁻、IECs特异性Mettl9敲除、Mettl9ΔSP）显示粪便和结肠真菌负荷升高，屏障完整性受损（紧密连接如闭锁蛋白和紧密蛋白-1减少）、凋亡增加（裂解型半胱天冬酶-3）和通透性升高（FITC-葡聚糖渗漏）。环磷酰胺诱导的免疫抑制放大扩散，在缺陷小鼠中死亡率更高、肾真菌负荷增加和肾损伤分子-1（Kim1）表达升高。尾静脉系统感染无存活差异，证实METTL9的作用是肠道特异性的。

METTL9通过锌摄取限制催化抑制真菌生长

在锌限制条件下，重组METTL9（rMETTL9）剂量依赖性抑制C. albicans增殖，通过锌补充逆转，而非活性E174A突变体无效。ICP-MS和锌染料荧光定量显示rMETTL9处理真菌的细胞内锌减少。RNA-seq显示金属转运、锌结合和生物膜基因下调，证明微量营养和毒力途径受扰。

METTL9跨界甲基化C. albicans来源的PRA1，破坏锌清除

METTL9结合C. albicans并甲基化PRA1。IECs或过表达细胞的分泌METTL9在体外和体内催化PRA1的H290和H292位点发生1-甲基组氨酸修饰，该修饰依赖METTL9的酶活性及PRA1上的xHxH保守基序。甲基化后的PRA1与锌离子的结合亲和力显著降低。Δpra1或Δzrt1（锌转运体缺陷）的C. albicans菌株，在METTL9缺陷鼠与野生型鼠中的定植量无显著差异，表明METTL9需通过靶向PRA1-Zrt1轴干扰锌获取，才能发挥抗真菌作用。

在IBD中，METTL9水平与C. albicans丰度负相关

在107例IBD患者（59例克罗恩病、48例溃疡性结肠炎）与25例对照的结肠灌洗液中，METTL9减少，而C. albicans增加，相关性显著负相关。Mettl9⁻/⁻小鼠直肠rMETTL9降低真菌负荷并恢复屏障功能。说明METTL9 不足会导致C. albicans定植增加、肠屏障损伤，推测IBD患者中METTL9的降低可能是真菌紊乱的重要驱动因素，进而加剧肠道炎症与屏障功能障碍。

rMETTL9对抗C. auris

通过序列比对发现，氟康唑耐药C. auris基因组中存在PRA1同源物，且保留了与C. albicansPRA1一致的xHxH保守基序（甲基化靶点）；而近平滑念珠菌（C. parapsilosis）无PRA1同源物，为后续特异性验证提供对照。rMETTL9通过甲基化C. auris的PRA1同源物，破坏其锌结合能力，导致真菌胞内锌获取不足，进而抑制生长，与针对白色念珠菌的作用机制完全保守。

本研究阐明METTL9作为IECs分泌的甲基转移酶，通过甲基化真菌PRA1，损害C. albicans适应性的锌获取，从而介导跨王国抗真菌防御。这种催化“营养免疫”绕过膜破坏或免疫升级，提供对耐药进化的韧性，建立了分泌型甲基转移酶作为先天粘膜免疫的一个分支。在IBD中METTL9减少与真菌失调相关，暗示其在黏膜稳态中的作用及诊断效用。对C. auris的有效性突显METTL9启发的治疗可用于顽固性真菌病。未来研究应探讨METTL9在临床队列中的调控及其与钙卫蛋白或其他金属螯合效应物的协同，以推进抗真菌策略。

参考文献：Bao H, Yang C, Zhang P, Zhang J, Fang S, Yang A, Yang Z, Wang S, Chen S, Yao X, Zhang K, Zhu S, Cao D, Pan W. A gut-secreted histidine methyltransferase enforces cross-kingdom catalytic antifungal defense. Cell Host Microbe. 2026 Jan 14;34(1):131-148.e9. doi: 10.1016/j.chom.2025.11.015. Epub 2025 Dec 17. PMID: 41412125.