宝宝的第一针疫苗，效果竟取决于肠道里的“菌”队？

宝宝打疫苗，效果和肠道里的“菌”队有关？

每位父母都希望疫苗能给宝宝最好的保护。但你知道吗？疫苗的效果，可能取决于宝宝肠道里的细菌。2025年4月，澳大利亚研究团队在顶级期刊《Nature》上发表了一项研究，追踪了191名健康婴儿从出生到15月龄的疫苗接种反应。结果令人惊讶：在新生儿期使用过抗生素的宝宝，对肺炎疫苗等多种疫苗的抗体反应显著降低，而且这种影响会持续到1岁以后。

人体证据：新生儿用抗生素，疫苗效果真的变差了

研究团队把191名婴儿分成四组：

- 无抗生素组（80人）

- 新生儿抗生素组（32人）：出生后48小时内开始使用抗生素

- 产时抗生素组（49人）：母亲分娩时使用抗生素，婴儿未直接暴露

- 产后抗生素组（30人）：通过母乳接触母亲抗生素

结果发现：只有新生儿期直接使用抗生素的婴儿，疫苗抗体反应显著降低。而母亲产时用抗生素，对婴儿的疫苗反应没有明显影响。具体来说，新生儿抗生素组的婴儿在7月龄时，对肺炎疫苗中6种血清型的抗体水平显著低于未用抗生素的婴儿。此外，他们对白喉类毒素和b型流感嗜血杆菌的抗体也显著降低。更让人担心的是，这种影响会持续到15月龄。其中，抗生素暴露组的婴儿抗体水平下降得更快，对多种肺炎球菌的保护性抗体达标率显著降低。

图1 在新生儿期直接接触抗生素的婴儿中，疫苗特异性抗体反应经常受损

罪魁祸首：双歧杆菌被“误伤”了

为什么抗生素会影响疫苗效果？研究团队通过分析了婴儿的粪便样本，发现新生儿期使用抗生素的婴儿，肠道里的双歧杆菌大量减少。双歧杆菌是婴儿肠道中最重要的一类有益菌，能够帮助消化母乳、调节免疫系统发育。研究发现，在6周龄（第一次接种疫苗时），新生儿抗生素组婴儿的双歧杆菌丰度显著低于未用抗生素的婴儿。更重要的是，双歧杆菌的丰度与疫苗抗体水平呈正相关。

图2 首次免疫时双歧杆菌种类的减少与免疫后抗体反应受损有关

除了菌群变化，研究团队还分析了婴儿的血液样本。结果发现，新生儿期使用抗生素的婴儿，在接种疫苗前就已经处于一种“炎症性”的免疫状态，这些婴儿的血液中与炎症相关的基因表达上调，而与能够产生抗体B细胞相关的基因表达下调。这种“免疫状态”的改变也解释了为什么他们会对疫苗的反应变差，这是因为免疫系统本来就处于“高度戒备”状态，所以对疫苗的反应反而不够精准和高效。

图3 接触抗生素的婴儿在接种疫苗前后血液转录谱发生了变化

动物实验验证：没有菌群，疫苗就没效；补充益生菌，疫苗“复活”了

为了证实肠道菌群与疫苗反应之间的因果关系，研究团队把无菌小鼠和普通小鼠放在一起比较。结果发现，无菌小鼠接种肺炎疫苗后，几乎不产生抗体，抗体水平比普通小鼠低了好几倍。通过进一步分析发现，无菌小鼠在接种疫苗后，生发中心B细胞（产生抗体的关键细胞）和TFH细胞（帮助B细胞产生抗体的细胞）的数量都显著减少。这说明如果没有肠道菌群的信号激活，疫苗就无法诱导出足够的免疫反应。但当给无菌小鼠补充双歧杆菌后，疫苗效果竟然恢复了。研究团队做了两个实验，第一个实验是给无菌小鼠的母鼠在怀孕期间补充三种双歧杆菌的混合物（短双歧杆菌、长双歧杆菌长亚种、长双歧杆菌婴儿亚种），确保小鼠从出生就有双歧杆菌定植。结果发现，这些小鼠接种肺炎疫苗后，抗体水平显著高于未补充双歧杆菌的无菌小鼠，生发中心B细胞和TFH细胞数量也恢复了。第二个实验是在无菌小鼠接种疫苗前1周，直接给它们补充商品益生菌Infloran菌株（含两歧双歧杆菌和嗜酸乳杆菌）。补充了商品益生菌Infloran菌株的无菌小鼠，疫苗抗体水平也显著提高。

图4 小鼠对PCV13的免疫反应强烈依赖于肠道微生物区系和MyD88依赖的信号通路

抗生素不该用时千万别滥用，尤其是在新生儿期。双歧杆菌是婴儿肠道的第一批“原住民”，对免疫系统的发育至关重要。新生儿期使用抗生素，容易“误伤”肠道里的双歧杆菌，进而影响疫苗的保护效果。宝宝肠道里的“菌”队，正在默默地为疫苗效果保驾护航。未来，针对抗生素暴露婴儿的益生菌干预临床试验，值得期待。

参考文献：Ryan FJ, Clarke M, Lynn MA, et al. Bifidobacteria support optimal infant vaccine responses. Nature. 2025 May; 641(8062):456-464. doi: 10.1038/s41586-025-08796-4.