浙大一院陈瑜团队登顶Microbiome：破解肠-肺轴密码，普氏栖粪杆菌/丁酸可修复流感重症肺损伤

季节性流感每年持续造成全球大量重症肺炎与死亡病例，现有抗病毒药物仅能抑制病毒复制，难以逆转感染后失控炎症引发的急性肺损伤、肺泡上皮破损等致命病理损伤，临床缺乏针对性组织修复干预手段。近年“肠-肺轴”理论打破器官独立诊疗的传统认知，证实肠道菌群、代谢产物可通过循环系统、黏膜免疫网络双向调控肺部稳态，成为呼吸疾病全新研究热点。大量队列与动物研究已证实，流感、新冠等呼吸道病毒感染会快速诱发肠道菌群紊乱，产丁酸有益菌丰度显著下降，菌群失衡又会反向放大肺部炎症风暴，形成“肺损伤-肠失调”恶性循环；短链脂肪酸、色氨酸衍生物等肠道代谢物被证实是串联肠、肺的核心信使，可调控巨噬细胞、固有淋巴细胞功能，但此前学界尚未明确：哪种核心共生菌、通过怎样完整分子通路，特异性驱动肺部CD4⁺T细胞完成组织修复，也缺少能落地的菌群靶向干预靶点。既往肠肺轴研究多聚焦菌群抗病毒、抑制过度炎症，极少解析免疫细胞修复表型的重塑机制，无法解释肠道信号如何远程修复受损肺泡；同时临床缺少可精准预判流感重症、无创便捷的肠道微生物标志物，限制肠肺轴理论向临床转化。在此背景下，浙大附属第一医院团队结合大样本临床宏基因组、单细胞测序、基因敲除动物模型，完整解析普氏栖粪杆菌-丁酸介导的肠肺修复通路，填补病毒性急性肺损伤“菌群-代谢-修复型T细胞”调控机制空白，为重症流感开辟益生菌、短链脂肪酸新型治疗方向。

近日，浙江大学医学院附属第一医院陈瑜、郑书发联合团队在微生物领域顶刊Microbiome（IF=14.9）发表重磅研究Faecalibacterium prausnitzii in the gut protects against acute lung injury in influenza through butyrate educated reparative CD4+T cells，该研究完整揭示普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）通过代谢物丁酸调控肺部修复型CD4⁺T细胞、抵御流感急性肺损伤的全新分子通路，为重症流感开辟肠道微生物靶向治疗新方向。

一、 流感患者肠道普氏栖粪杆菌显著耗竭，可预判病情轻重

研究团队构建包含20名健康人、23名轻症流感、32名重症流感的病例对照队列，通过粪便宏基因组测序发现，①流感患者肠道菌群多样性显著下降，重症人群紊乱程度最为突出；②作为核心有益菌的普氏栖粪杆菌丰度随病情加重持续降低，大肠杆菌等致病菌大量增殖。数据分析显示，③普氏栖粪杆菌丰度可高效区分轻症与重症流感患者（AUC=0.9701），且该菌低丰度患者住院周期更长，证实其能够作为无创、便捷的流感严重程度预后生物标志物。

图1 临床人群肠道菌群差异图

二、活菌仅靠代谢物丁酸发挥肺保护作用

研究构建H1N1（PR8）流感小鼠模型，分组干预验证了菌株功能。研究发现，口服活普氏栖粪杆菌、菌株培养上清液，均可显著减轻小鼠肺部炎症浸润、肺泡破损，缓解感染后体重下降，提升肺上皮屏障完整性；热灭活菌株无任何保护效果，证明菌株作用完全依赖分泌活性代谢物。代谢组筛选锁定丁酸为核心活性物质。普氏栖粪杆菌是肠道核心产丁酸菌，流感患者血清丁酸水平同步下降；小鼠饮水补充丁酸可复刻菌株全部肺保护效应，丁酸可经血液循环富集至肺部组织，修复受损肺泡紧密连接蛋白ZO-1、E-钙粘蛋白。

图2 普氏栖粪杆菌动物功能验证图

三、丁酸通过四层通路重塑修复型CD4+T细胞

借助单细胞RNA测序解析肺部免疫细胞变化，研究明确肺内CD4⁺T细胞是丁酸发挥保护作用的核心靶细胞。丁酸会抑制TNF-α、IL-1β等促炎因子释放，诱导CD4⁺T细胞分化为组织修复亚型，大量分泌修复关键因子IL-22；IL-22敲除小鼠完全丧失丁酸带来的肺保护效应，印证IL-22是该通路不可或缺的下游分子。完整调控链条分为四步，①丁酸抑制组蛋白去乙酰化酶，提升H3K27乙酰化修饰并激活转录因子NR4A1；②NR4A1直接结合SCD1基因启动子，上调脂质合成酶SCD1表达；③SCD1催化生成油酸等单不饱和脂肪酸并在细胞内累积；④大量单不饱和脂肪酸改善线粒体膜电位、ATP产能与呼吸功能，充足能量支撑CD4⁺T细胞持续分泌IL-22，完成肺部组织修复。

现有流感治疗手段仅针对病毒本身，无法修复感染造成的肺部损伤，该研究填补了这一临床空白。诊断层面，检测粪便普氏栖粪杆菌丰度可早期识别流感重症高风险人群；干预层面，口服普氏栖粪杆菌活菌制剂、肠道靶向丁酸补充剂，有望成为流感预防与重症辅助治疗的新型方案；机制层面，研究搭建的“肠道菌-丁酸- NR4A1-SCD1-线粒体- IL-22”完整调控轴，也为新冠、RSV等多种病毒性肺炎的菌群疗法提供通用理论依据。

团队客观指出研究尚存短板，小鼠实验中丁酸饮水给药方式存在个体摄入差异，干预标准化不足；现阶段尚未通过动物模型证实普氏栖粪杆菌的全部肺保护效应均依赖丁酸-IL-22通路。后续团队将优化标准化给药方案，推进人体临床试验，验证普氏栖粪杆菌、丁酸制剂在流感人群中的实际疗效，推动呼吸道感染益生菌疗法落地临床。

参考文献：Zheying Mao, Liqian Wang, Chenyue Zhou, et al. Faecalibacterium prausnitzii in the gut protects against acute lung injury in influenza through butyrate educated reparative CD4+T cells. Microbiome. 2026-07-30; doi:10.1186/s40168-026-02486-7.