关节的“肠道特派员”：干酪乳杆菌如何通过丁酸盐给失控的免疫系统“踩刹车”？

类风湿关节炎是一种让人“痛不欲生”的自身免疫病——免疫系统错误地攻击自身关节，导致滑膜发炎、软骨侵蚀、骨骼破坏，最终关节变形、功能丧失。全球约有数千万患者，我国患病率约0.3%-0.4%。目前治疗主要依靠抗炎药、免疫抑制剂和生物制剂，但这些药物往往存在副作用大、价格昂贵、部分患者应答不佳等问题。更重要的是，这些药物大多“治标不治本”，只能控制症状，难以从根本上调节失衡的免疫系统。

近年来的研究发现，肠道——这个人体最大的“免疫器官”——与关节之间存在着一条神秘的“肠-关节轴”。类风湿关节炎患者的肠道菌群普遍处于紊乱状态：有益菌减少、有害菌增多，产短链脂肪酸的细菌显著缺失。然而，此前的研究多停留在“相关性”层面，缺乏系统的机制解析——补充益生菌到底能不能通过调节肠道菌群来治疗关节炎？如果能，具体是通过什么代谢物、什么信号通路起作用的？

 2026年，山西中医药大学马艳苗团队联合多家研究机构在《Gut Microbes》期刊发表题为“Probiotic Lactobacillus casei improves immune microenvironment in rheumatoid arthritis via gut microbiota-butyrate-HDAC/NF-κB signaling”的研究论文，首次系统揭示了干酪乳杆菌通过“肠道菌群→丁酸盐→HDAC/NF-κB信号+蛋白糖基化修饰”多维网络改善类风湿关节炎免疫微环境的作用机制。

1. 类风湿关节炎患者肠道里的“好细菌”少了，尤其是干酪乳杆菌

 研究团队首先对比了30名类风湿关节炎患者和30名健康人的肠道菌群。16S rRNA测序结果显示，患者肠道菌群结构与健康人存在天壤之别：抗炎的代表性菌属——粪杆菌属（Faecalibacterium）显著减少，产短链脂肪酸的有益菌（如乳杆菌属、双歧杆菌属、罗氏菌属）整体下降，而潜在致病菌（如Prevotella、Enterocloster）明显增多。更关键的是，干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）在患者肠道中的丰度显著低于健康人（p < 0.001），且其丰度与类风湿因子（RF）、促炎因子（IL-6、TNF-α）水平呈显著负相关。这一发现提示：干酪乳杆菌的缺失可能是类风湿关节炎发生发展的重要环境因素。

 Figure 1D：干酪乳杆菌在类风湿关节炎患者肠道中丰度显著下降； F-G：干酪乳杆菌丰度与临床、血清学或炎症参数之间的相关性分析，疾病活动度和炎症指标呈负相关。

2. 给关节炎小鼠补充干酪乳杆菌：关节红肿消退、骨骼破坏减轻

既然患者体内缺了干酪乳杆菌，那补回去会怎样？团队在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中进行了验证。经过4周的干酪乳杆菌灌胃治疗，小鼠的爪子红肿显著消退、关节厚度下降，组织病理学检查（H&E染色）显示滑膜炎症浸润减少、软骨破坏减轻、血管翳形成受到抑制。Masson染色表明胶原沉积得到改善，Micro-CT证实骨骼侵蚀被部分逆转。值得注意的是，高剂量干酪乳杆菌（1×10⁹ CFU/mL）效果明显优于低剂量，呈剂量依赖性。干酪乳杆菌治疗显著减轻关节炎小鼠的爪肿胀、滑膜炎症和骨侵蚀。

 Figure 2A：干酪乳杆菌治疗后足爪肿胀的代表性图像及评估结果；B：关节炎症信号的体内荧光成像。

3. 干酪乳杆菌重塑肠道微生态：好细菌回归、丁酸盐产量暴增

干酪乳杆菌进入肠道后，到底对菌群做了什么？16S rRNA测序显示，干酪乳杆菌治疗使关节炎小鼠的肠道菌群结构发生了“大翻盘”：抗炎的厚壁菌门（Firmicutes）丰度回升，有害的拟杆菌门（Bacteroidota）减少；在属水平上，产丁酸盐的明星菌——丁酸弧菌属（Butyricicoccus）和Pullicaecorum被显著富集。随机森林分析进一步确认，这些产丁酸盐菌是区分治疗组和模型组的关键标志物。

代谢通路预测（PICRUSt2）显示，丁酸盐和丙酸盐的合成代谢通路在治疗后显著增强。气相色谱法直接测定粪便丁酸盐含量证实：干酪乳杆菌高剂量组的丁酸盐水平较模型组提升了数倍。

 4. 肠道屏障被修复：给“漏肠”打上补丁

类风湿关节炎患者常伴有“肠漏”——肠道屏障受损，细菌毒素（如LPS）穿透肠壁进入血液，持续激活全身炎症。扫描电镜（SEM）显示，关节炎小鼠的结肠绒毛大量脱落、上皮破损、孔隙形成；而干酪乳杆菌治疗后，绒毛结构显著恢复，黏膜表面可见大量球菌和杆菌附着，表明物理屏障得到重建。Western blot证实，紧密连接蛋白ZO-1和Occludin在治疗后显著升高，而炎症信号蛋白TLR4、MyD88、TRAF6则被显著抑制。AB/PAS染色和免疫组化显示，肠道黏液层（MUC2）和杯状细胞数量也得到恢复。

5. 双重“刹车”机制：丁酸盐同时抑制HDAC/NF-κB通路、调节蛋白糖基化

研究深入分子层面，发现了干酪乳杆菌的两套“刹车”系统：第一套刹车——丁酸盐直接抑制HDAC/NF-κB。在关节滑膜组织中，干酪乳杆菌治疗后HDAC1/2的表达显著下降，NF-κB p65及其磷酸化水平也同步降低。Co-IP实验证实，TLR4和MyD88之间的“接头”作用被削弱，炎症信号在源头就被拦截。在体外实验中，**用丁酸盐直接处理发炎的滑膜成纤维细胞（FLS），竟然得到了完全一致的效果**——HDAC1/2、p65、p-p65全部下调。这证明：丁酸盐本身就是一种天然HDAC抑制剂，是干酪乳杆菌抗炎的核心“武器”。

第二套刹车——调节O-GlcNAc蛋白糖基化修饰。团队对结肠组织进行了O-GlcNAc糖基化蛋白质组学分析，发现干酪乳杆菌处理后，32个蛋白的糖基化修饰水平发生显著变化（22个上调、10个下调），这些蛋白主要定位于细胞核，参与转录调控。其中，一个叫STAB1的蛋白引起了特别关注——它在类风湿关节炎患者滑膜中高表达，且与疾病活动度（DAS28）和IL-6水平正相关。干酪乳杆菌通过下调O-GlcNAcase（OGA，一种去糖基化酶），提高了STAB1等蛋白的O-GlcNAc糖基化水平，这一修饰相当于给炎症信号通路额外加了一道“保险锁”。当用siRNA敲低STAB1后，NF-κB炎症反应反而加剧，证明STAB1本身具有抗炎功能。

6. 干酪乳杆菌+丁酸盐：联合治疗效果最强

既然干酪乳杆菌是通过促进丁酸盐来起效的，那两者一起用会不会更好？答案是肯定的。研究团队将关节炎小鼠分为四组：对照、模型、丁酸盐单用、干酪乳杆菌+丁酸盐联用。4周后，联用组在抑制爪肿胀、降低IKKα/β和IκBα磷酸化水平、减轻滑膜和肠道病理损伤方面，效果显著优于丁酸盐单用组。H&E染色显示，联用组的关节和结肠结构恢复最接近正常对照。

Figure 8G：乳酸杆菌联合丁酸盐对类风湿关节炎（RA）的保护作用示意图。

该研究首次系统证明了干酪乳杆菌通过“肠道菌群-丁酸盐-HDAC/NF-κB信号-蛋白糖基化”多维网络改善类风湿关节炎免疫微环境的作用机制。与以往仅关注“抗炎”或“调节免疫”的单维度研究不同，本研究揭示了益生菌可以通过代谢产物（丁酸盐）+宿主蛋白修饰（糖基化）*两种语言同时与免疫系统“对话”，从而实现更持久、更稳定的抗炎效果。这一发现为开发基于“干酪乳杆菌+丁酸盐”的合生制剂（益生菌+益生元）用于类风湿关节炎的辅助治疗提供了坚实的科学依据，也为“肠-关节轴”从基础研究向临床转化架起了一座桥梁。

 参考文献： Ma Y, Li M, Jian L, Peng J, Wen Y, Hao Y, Shu J, Song Y, Li B, Zhang C, Li X, Li G, Wang Y, Peng T, Zhou R. Probiotic *Lactobacillus casei* improves immune microenvironment in rheumatoid arthritis via gut microbiota-butyrate-HDAC/NF-κB signaling[J]. Gut Microbes, 2026, 18(1): 2698969.