中等强度运动护关节！揭示肠道菌群‑乳酸‑Gpr81调控骨关节炎新机制

骨关节炎（OA）是全球高发的慢性关节疾病，全球约5.28亿人患病，是造成残疾的重要原因，以软骨进行性退变、滑膜增生为主要特征。目前临床药物以对症止痛为主，难以逆转软骨损伤，长期用药存在全身副作用，手术干预也伴随感染、血栓等风险，亟需安全有效的非药物干预手段。运动疗法是骨关节炎重要的非药物干预方案，但不同运动强度对关节的作用效果与分子机制尚不明确。既往研究提示高强度持续训练（HICT）可能加重软骨损伤，中等强度持续训练（MICT）存在关节保护效应，但具体通路不清楚。近年“肠‑关节轴”受到关注，肠道菌群可参与骨骼力学适应，而乳酸作为菌群重要代谢物，在骨关节炎患者体内水平升高，提示乳酸可能参与关节病变。

2026年9月3日，瑞金医院何亮团队在Experimental and Molecular Medicine（IF=14.1）发表研究性论文The inhibition of lactate/Gpr81 signalling driven by moderate-intensity continuous training protects against osteoarthritis，该研究针对骨关节炎缺乏安全有效疗法的问题，利用小鼠模型、粪菌移植、基因敲除及临床样本探究中等强度持续训练的肠关节保护机制。研究发现，中等强度持续训练通过富集肠道Akkermansia降低系统乳酸水平，抑制软骨乳酸受体Gpr81信号，为骨关节炎提供菌群代谢干预新靶点。

该研究采用内侧半月板失稳（DMM）手术构建小鼠骨关节炎模型，设置假手术、久坐、高强度与中等强度持续训练组对比不同运动强度的干预效果；借助抗生素清除肠道菌群、粪菌移植、嗜黏蛋白阿克曼菌灌胃明确肠道菌群的介导作用。通过Gpr81全身基因敲除、AAV2介导软骨特异性Gpr81敲低，联合关节腔注射乳酸、Gαi抑制剂开展体内回补实验；体外分离小鼠原代软骨细胞与骨髓间充质干细胞，结合通路抑制剂、激活剂解析Gpr81下游Gαi‑CREB/NF‑κB信号轴。利用16S rRNA测序解析肠道菌群组成，通过番红‑固绿、HE组织染色、Micro‑CT、免疫组化及免疫荧光评价软骨损伤、滑膜炎、软骨下骨及软骨代谢标志物变化。与此同时，纳入膝骨关节炎患者与年龄匹配健康对照的临床样本，检测粪便菌群、滑液乳酸及软骨GPR81表达，开展相关性分析完成临床层面验证。

研究发现，研究发现运动对骨关节炎的保护效果存在明显的强度差异，中等强度持续训练能够有效改善模型小鼠的疼痛阈值，减轻软骨损伤、滑膜炎症并修复软骨下骨的病理改变，而高强度持续训练并未展现出显著的关节保护作用。中等强度持续训练对骨关节炎的保护效应依赖肠道菌群。抗生素清除肠道菌群后，该运动的治疗效果基本消失；将中等强度训练小鼠的粪便菌群移植到骨关节炎小鼠体内，可重现关节保护效果。16S rRNA测序结果显示，阿克曼菌是中等强度训练干预后变化最显著的关键肠道菌群，直接对骨关节炎小鼠补充阿克曼菌，也能够缓解软骨退变，改善关节病理状态。

机制层面，中等强度持续训练通过重塑肠道菌群，降低小鼠循环血乳酸水平。骨关节炎模型小鼠血清乳酸水平显著升高，关节腔内直接注射外源乳酸会加重软骨破坏，促进软骨分解代谢、抑制软骨合成代谢。乳酸的损伤效应主要依靠软骨上乳酸受体Gpr81介导。全身敲除Gpr81，或是利用AAV2病毒实现软骨特异性Gpr81敲低，均可以减轻骨关节炎病变，上调COL2A1、ACAN等软骨合成标志物，下调MMP13、COL10A1等分解与肥大标志物。进一步通路实验证实，乳酸激活Gpr81后通过Gαi‑CREB/NF‑κB信号轴发挥作用，Gαi蛋白一方面激活NF‑κB通路加剧软骨分解，另一方面抑制CREB通路削弱软骨合成；抑制Gαi活性能够逆转乳酸造成的关节损伤。临床样本分析进一步印证动物实验结论。骨关节炎患者肠道阿克曼菌丰度明显降低，阿克曼菌丰度与滑液乳酸浓度、软骨GPR81表达呈负相关，滑液乳酸水平与软骨GPR81表达呈正相关，证实肠道菌群‑乳酸‑GPR81调控轴在人类骨关节炎中同样存在。

这项研究不仅揭示了运动保护关节的深层机制，更打通了肠道、血液与关节之间的对话通道。它告诉我们，保护关节不仅仅是“补钙”或“养膝”，更需要从全身代谢和肠道微生态的角度进行综合管理。随着后续研究的深入，未来我们或许能通过简单的益生菌补充或精准的运动指导，就能有效延缓骨关节炎的到来，让行走变得更加轻松自如。

参考文献：Peng Sun, Yilan Guo, Aochuan Xue, et al.The inhibition of lactate/Gpr81 signalling driven by moderate-intensity continuous training protects against osteoarthritis. Experimental and Molecular Medicine.2026-09-03;doi:10.1038/s12276-026-01819-8.