糖尿病常见治疗靶点及对应药物

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来源：食用菌研究发展中心-黄龙花

2024-07-10 11:48:42

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核心提示：糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要特征是持续的高血糖状态。治疗糖尿病的药物种类繁多，每种药物针对不同的病理生理过程，治疗糖尿病的目标是控制血糖水平，预防并发症的发生。近年来，随着对糖尿病发病机制的深入研究，一系列新的治疗靶点和相应药物被开发出来。

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要特征是持续的高血糖状态。治疗糖尿病的药物种类繁多，每种药物针对不同的病理生理过程，治疗糖尿病的目标是控制血糖水平，预防并发症的发生。近年来，随着对糖尿病发病机制的深入研究，一系列新的治疗靶点和相应药物被开发出来。以下是一些主要的糖尿病治疗靶点和对应药物：

1、SGLT2抑制剂[1]

靶点: 钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)。

作用机制: 抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使多余的葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖。

代表药物: 恩格列净(Empagliflozin)，达格列净 (Dapagliflozin), 卡格列净 (Canagliflozin)。

2、GLP-1受体激动剂[2]

靶点: 胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体。

作用机制: 模拟内源性GLP-1的作用，通过激活GLP1受体，增加胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空等机制降低血糖。

代表药物: 利拉鲁肽 (Liraglutide), 艾塞那肽 (Exenatide)。

3、DPP-4抑制剂[3]

靶点: 二肽基肽酶-4 (DPP-4)。

作用机制: 通过抑制DPP4酶活性，延长内源性GLP-1的半衰期，增加GLP1的浓度，从而降低血糖。

代表药物: 西格列汀 (Sitagliptin), 维格列汀 (Vildagliptin)。

4、胰岛素及其类似物[4]

靶点: 胰岛素受体。

作用机制: 补充体内胰岛素不足，直接促进葡萄糖利用和储存。

代表药物: 人胰岛素, 赖脯胰岛素 (Insulin Lispro), 阿斯帕坦 (Insulin Aspart)。

5、磺脲类药物[5]

靶点: 胰腺β细胞上的ATP-敏感钾离子通道 (KATP通道)。

作用机制: 胰岛素分泌促进剂，通过关闭KATP通道，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖。

代表药物: 格列本脲 (Glibenclamide), 格列齐特 (Glimepiride)。

6、噻唑烷二酮类药物[6]

靶点: 过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)。

作用机制: 胰岛素增敏剂，通过增强身体对胰岛素的敏感性，减少肝脏葡萄糖产生。

代表药物: 罗格列酮 (Rosiglitazone), 吡格列酮 (Pioglitazone)。

7、糖尿病常见靶点药物及其优缺点[7-9]

表1 糖尿病靶点药物极其优缺点
靶点	代表药物	优点	缺点
SGLT2	恩格列净、达格列净、卡格列净等	促进葡萄糖排出；极少发生低血糖，并对改善体重和血压有益处；口服片剂，一天一次，依从性好；ADA推荐优选联合用药；AACE/ACE 2型糖尿病综合管理指南推荐治疗优选药。	在中度肾功能不全患者中可以减量使用；在重度肾功能不全患者中因降糖效果显著下降，不建议使用；常见不良反应是生殖泌尿感染；可能与鼻咽炎、真菌感染以及泌尿生殖系统感染有关，长期用药的安全性有待于进一步观察。
GLP-1	利拉鲁肽、艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽、索马鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽等	可以刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、减缓胃排空、改善胰岛素敏感性、减少食物摄取；除了能够显着降低血糖，还能减轻体重，降低血压、改善β细胞功能，显示出了延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管并发症的潜能，这种集多种药理作用于一身的特点是现有糖尿病治疗药物所不具备的；由于其具有符合生理需求的葡萄糖浓度依赖的降糖机制，因而导致低血糖风险很低。	半衰期短；有恶心、呕吐等消化道不良反应；价格昂贵，需注射用药，不推荐该药作为一线用药；对于胰岛素依赖型患者不可以替代胰岛素不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗；艾塞那肽不推荐用于终末期肾病或严重肾功能不全患者；利拉鲁肽不推荐用于重度肝功能受损患者、不推荐用于终末期肾病患者；艾塞那肽禁用于重度肾功能不全患者。
DPP-4	西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀等	促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗；增加内源性GLP-1水平，同时改善胰岛α和β细胞功能障碍，降糖疗效确切、低血糖风险小、不增加体重、无胃肠道反应，安全性及耐受性高；口服给药，每天一次，依从性好。	DPP-4是一种多效酶，其抑制剂还可能延长生长素释放激素、神经肽Y(NPY)等激素的作用，可能产生神经源性炎症、血压升高、促发免疫反应等不良反应；价格较贵，在我国暂未进入医保；在有肾功能不全的患者中，使用西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。
胰岛素受体	人胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素等	胰岛素及胰岛素类似物是迄今为止控制血糖最强有力的武器，对肝肾无不良影响，所有不适合用口服降糖药的糖尿病人（如1型糖尿病、孕妇、糖尿病酮症酸中毒、肝肾功能不全患者等等）均可改用胰岛素治疗；早期使用胰岛素还可有助于保护和修复胰岛β细胞功能。	低血糖风险相对较高，可致体重增加，个别患者注射部位出现皮肤过敏或脂肪萎缩，注射给药给患者带来不便，胰岛素类似物的价格较高。
KATP通道	格列本脲、格列齐特等	疗效突出、价格便宜，是2型糖尿病一线用药，对心血管无不良影响，没有癌症风险。	容易发生低血糖及体重增加，个别病人会出现皮肤过敏反应、白细胞减少等。使用过程中会发生继发性失效。对老年人和轻中度肾功能不全者建议服用短效、经胆道排泄的磺脲类药物，格列喹酮（糖适平）更适合。
KATP通道	瑞格列奈、那格列奈等	可以模拟餐时胰岛素生理性分泌，可有效降低餐后高血糖而且不容易发生低血糖，对体重影响小，被称为“餐时血糖调节剂”；轻中度肾功能不全患者仍可使用；餐时即服，方便灵活，病人依从性好，对于进餐不规律者或老年患者更适用；磺脲类药物失效时，改用格列奈类仍可有效。	价格较高，使用不当也会引起低血糖。
PPARγ	罗格列酮、吡格列酮等	不刺激胰岛素分泌，而是通过增强组织对胰岛素的敏感性来发挥降糖作用；这类药物适用2型糖尿病、糖耐量减低及有代谢综合征，可与双胍类、磺脲类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制；单独使用不会引起低血糖。	增加心衰风险，心功能3级以上禁用；65岁以上老年患者慎用本品；起效较慢，可导致水钠潴留，引起水肿及体重稍增，膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者应避免使用吡格列酮。

还有一些其他新型药物，如GPCR119激动剂、GCGR反义寡核苷酸抑制剂等，它们通过不同的机制参与糖尿病的治疗。上述药物的使用应遵循医生的指导嘱咐，并根据患者的具体情况进行个体化治疗。此外，随着研究的深入，新的治疗靶点和药物不断涌现，期待有高效低副作用的各类降糖药物不断上市。

参考文献：

[1] Wright E M. SGLT2 Inhibitors: Physiology and Pharmacology[J]. Kidney 360. 2021. 2(12):2027-2037. DOI:10.34067/KID.0002772021.

[2] Holst J J, Vilsbll T, Deacon C F. The incretin system and its role in Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Molecular and Cellular Endocrinology, 2008. 297(1-2):127-136. DOI:10.1016/j.mce.2008.08.012.

[3] Bock G, Man C D, Micheletto F, et al. The effect of DPP-4 inhibition with sitagliptin on incretin secretion and on fasting and postprandial glucose turnover in subjects with impaired fasting glucose.[J].Clinical Endocrinology, 2010. 73(2):189-196. DOI:10.1111/j.1365-2265.2009.03764.x.

[4] Brož J, Frier B M. Regarding Insulin Initiation in Type 2 Diabetes Mellitus and the Risk for Hypoglycemia[J]. Canadian Journal of Diabetes, 2017:S149926711730360X. DOI:10.1016/j.jcjd.2017.07.001.

[5] Stefano Del Prato, Nicolò Pulizzi. The place of sulfonylureas in the therapy for type 2 diabetes mellitus[J]. Metabolism, 2006. 55(1):S20-27. DOI:10.1016/j.metabol.2006.02.003.

[6] Wang X, Ji G, Han X, et al. Thiazolidinedione derivatives as novel GPR120 agonists for the treatment of type 2 diabetes[J]. RSC Advances, 2022. 12. DOI:10.1039/D1RA08925K.

[7] https://m.baidu.com/bh/m/detail/ar_9868792285854381982

[8] https://m.baidu.com/bh/m/detail/ar_8545170917801557935

[9] https://new.qq.com/rain/a/20220824A077B700?web_channel=wap&openApp=false