人体肠道菌群不仅参与消化和营养吸收，还通过代谢产物调控免疫应答、能量代谢及神经活动（如情绪调节），其生态失衡可能引发焦虑、抑郁等情绪障碍。灵芝（Ganoderma lucidum） 被称为 “不朽蘑菇”，在传统医学中用于安神、抗应激、改善睡眠，属 “适应原”类药材，含三萜类、多糖等活性成分，具免疫调节、抗炎作用；猴头菇（Hericium erinaceus） 传统用于支持认知功能、滋养神经系统，可促进神经细胞再生、刺激神经生长因子（nerve growth factor, NGF）合成。肠-脑轴（gut-brain axis）是肠与中枢神经系统的双向通讯通路，是情绪调节的关键媒介，但灵芝和猴头菇通过该通路调节情绪的分子机制尚未明确。

波兰卢布林医科大学Przemysław Sołek团队在Journal of Ethnopharmacology期刊（Q1,IF=5.4）发表题为《Biotransformation of Ganoderma lucidum and Hericium erinaceus for ex vivo gut-brain axis modulation and mood-related outcomes in humans: CREB/ BDNF signaling and microbiota-driven synergies》的研究性论文。

该研究通过人体肠道微生物生态系统模拟器（SHIME） 及体外细胞实验，探究灵芝和猴头菇通过肠 - 脑轴调节人类情绪的分子机制，明确其与肠道菌群、CREB/ BDNF神经信号通路的相互作用。

1.该研究通过HPLC-ESI-QTOF-MS/MS对灵芝与猴头菇的活性成分鉴定

灵芝主要成分三萜类、有机酸。关键成分包括羟基灵芝酸 C2、灵芝酸 G/B/C2/C6/AM1/A/H/F/D、Lucidenic acid（灵芝酸）、柠檬酸。猴头菇主要成分有机酸、萜类、氨基酸衍生物。关键成分包括苹果酸、柠檬酸、富马酸、乳糖酸、猴头菌素 A / 衍生物、Deacylhericenone、L - 麦角硫因。

2.肠道菌群对蘑菇成分的代谢影响（近端结肠PC vs远端结肠 DC）

灵芝的稳定成分：灵芝酸 A（DC 中含量 92.922%±7.53）、Lucidenic acid（DC 中含量 90.181%±6.75），均属三萜类化合物；关联功能：三萜类是灵芝的核心活性成分，研究证实其可激活Nrf2 通路（上调 HO-1、Sirt1）减轻神经元氧化应激，还可通过上调 BDNF 表达增强神经再生与突触可塑性，与情绪调节的神经保护基础直接相关（如改善神经元存活、减少氧化损伤）。

猴头菇的稳定成分：猴头菌素衍生物（DC 中含量 100%±4.67，略高于 PC 的 98.128%±10.05）、Deacylhericenone（DC 中含量 71.230%±3.92）、L - 麦角硫因（DC 中含量 53.157%±2.21）；关联功能：猴头菌素衍生物可促进神经生长因子（NGF）合成，Deacylhericenone（猴头菌素去乙酰化产物）的神经保护活性强于母体化合物，L - 麦角硫因（“长寿维生素”）具强效抗氧化作用，三者协同减轻神经元氧化损伤、促进神经修复，为猴头菇支持认知功能、调节情绪提供物质基础。

3.微生物无细胞上清液（M-CFSs）对小鼠海马神经元细胞系（mouse hippocampal neuronal cell line）HT-22 细胞的影响

细胞代谢活性：低浓度（PC 0.1%-1%、DC 0.5%-1%）M-CFSs 无毒性；>2% 浓度时，除 PC1-C（3%）、PC3-H（3%）、DC3-H（3%）外，活性均剂量依赖性降低；PC1-C（1%）活性↑（p<0.01），作为对照基准。氧化还原平衡：仅 PC1-C 组 ROS↑（p<0.05），其余组 ROS↓（PC2-G p<0.05、PC3-H p<0.001、DC 组均p<0.001）；仅猴头菇 PC 组 GSH↑（p<0.05）。

图1微生物无细胞上清液（M-CFSs）作用 48 小时后对 HT-22 细胞代谢活性（a–b）及活性氧（ROS）/ 谷胱甘肽（GSH）水平（c–d）的影响

该研究证实灵芝和猴头菇通过肠 - 脑轴调节情绪的核心信号通路是 CREB/BDNF 通路。

核心蛋白表达变化：

BDNF（脑源性神经营养因子）：PC1-C 组（p<0.001）、PC2-G 组（p<0.01）、PC3-H 组（p<0.01）、DC1-C 组（p<0.01）显著上调，BDNF 是神经元存活、突触可塑性的关键因子，也是 CREB 通路的核心上游分子。

CREB（环磷腺苷反应元件结合蛋白）：PC1-C 组（p<0.001）、PC2-G 组（p<0.001）、PC3-H 组（p<0.05）、DC1-C 组（p<0.01）显著上调，CREB 是调控 BDNF 等神经营养因子转录的核心转录因子，其激活直接促进神经保护相关基因表达。

TrkB（BDNF 受体）：仅 PC1-C 组显著上调（p<0.05），TrkB 是 BDNF 的特异性受体，其表达增加增强 BDNF 对 CREB 通路的激活效率，形成 “BDNF-TrkB-CREB” 的正向调控循环。

协同情绪调节机制：BDNF 上调后结合 TrkB 受体，激活下游 CREB；CREB 作为转录因子，进一步促进 BDNF 及其他神经营养因子（如 CDNF、MANF）的表达，形成 “BDNF-CREB” 正反馈 loop；同时，CREB 激活还可调节突触相关蛋白（如 Synapsin-1，PC1-C 组p<0.05上调），增强神经元突触活性与可塑性；此外，该通路与 Nrf2 通路（降 ROS）、HSPs（蛋白稳态）协同，减轻神经元氧化损伤、维持神经功能稳定，最终通过肠 - 脑轴将肠道菌群代谢信号传递至中枢神经系统，实现情绪改善。

图2. 灵芝（G. lucidum）和猴头菇（H. erinaceus）来源的微生物无细胞上清液（M-CFSs）作用 48 小时后，对肠 - 脑轴及情绪相关标志物的影响（a 图）

检测的目标蛋白包括：脑源性神经营养因子（BDNF，b 图）、脑多巴胺神经营养因子（CDNF，c 图）、中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF，d 图）、神经生长因子（NGF，e 图）、突触素（Synapsin，f 图）及原肌球蛋白受体激酶 B（TrkB，g 图）。蛋白质印迹（WB）实验中，以 β- 肌动蛋白（β-actin）作为内参。柱状图代表均值和标准差（SD），样本量 n=9；统计学显著性标注：/# p<0.05，/## p<0.01，/### p<0.001（原文 “/#####” 推测为排版误差，结合科研图注惯例及前文逻辑修正为 “**/###”）。其中，“” 表示与对照组（CTRL）比较，“#” 表示与近端结肠对照组（PC1-C）或远端结肠对照组（DC1-C）比较。

图 5. 微生物无细胞上清液（M-CFSs）作用 48 小时后，对与情绪调节相关的细胞内信号通路的影响（a 图）

检测的目标蛋白包括：丝氨酸 / 苏氨酸激酶 1（Akt，b 图）、细胞外信号调节激酶 1/2（Erk1/2，c 图）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR，d 图）、环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB，e 图）、糖原合成酶激酶 3α/β（GSK3α/β，f 图）及真核翻译延长因子 2（eEF2，g 图）。蛋白质印迹（WB）实验中，以 β- 肌动蛋白（β-actin）作为内参。柱状图代表均值和标准差（SD），样本量 n=9；统计学显著性标注：/# p<0.05，/## p<0.01，/### p<0.001（原文 “⋅ / #”“4 / # # #p” 推测为排版误差，结合科研图注惯例及前文逻辑修正，统一采用 “” 系列符号表示显著性）。其中，“” 表示与对照组（CTRL）比较，“#” 表示与近端结肠对照组（PC1-C）或远端结肠对照组（DC1-C）比较。

小分子有机酸（如苹果酸）易被肠道菌群代谢，而灵芝的三萜类（如灵芝酸 A）、猴头菇的猴头菌素衍生物更稳定，是后续神经作用的核心物质。肠道菌群代谢蘑菇成分产生 M-CFSs，M-CFSs 通过降 ROS（部分依赖 GSH）减轻氧化应激，激活 Nrf2 通路和 HSPs 发挥神经保护；上调 BDNF 等神经营养因子，特异性激活CREB/BDNF 通路（情绪调节关键）。

结论

灵芝和猴头菇可通过肠道菌群代谢物（M-CFSs）激活CREB/BDNF 信号通路，经肠 - 脑轴多机制协同调节情绪，具改善情绪障碍的潜在价值，为天然抗情绪障碍策略提供依据。

 文章链接：https://doi.org/10.1016/j.jep.2025.119393