胃癌是全球高发的恶性肿瘤，其中约10%的病例与 EBV（Epstein‒Barr virus，EB病毒）感染相关，这类 EBV 相关胃癌（EBVaGC）因缺乏特异性治疗手段，临床预后较差。浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院金慧成等人在《AGING》期刊发表研究成果，首次发现银耳多糖可通过抑制 NRF2/HO-1 信号通路，特异性诱导 EBV 感染胃癌细胞发生铁死亡，为 EBVaGC 的治疗提供了全新的天然药物候选方向，让传统药食同源真菌的抗癌价值得到科学印证。

图1 EBV感染的 AGS 和 MKN45 细胞对Erastin诱导的铁死亡敏感

（A）CCK-8测定证明erastin降低EBV感染的AGS和MKN 45细胞活力，Erastin诱导的MDA（B）和Fe²⁺（C）水平上调可被Fer-1逆转。（D）Erastin降低了EBV感染的AGS和MKN 45细胞中的细胞内GSH水平，但Fer-1升高了EBV感染的AGS和MKN 45细胞中的GSH水平。

银耳多糖是传统食药用真菌银耳的核心活性成分，此前已被证实具有抗氧化、抗炎、改善消化疾病等药理作用，但在胃癌尤其是 EBVaGC 中的作用尚未被探索。研究团队以 EBV 感染的 AGS 和 MKN45 胃癌细胞系为研究对象，通过一系列体外实验展开系统验证，率先证实 EBV 感染的胃癌细胞对铁死亡诱导剂高度敏感，为后续干预找到了关键靶点(图1)。

图2 EBV感染的 AGS 和 MKN45 细胞中，银耳多糖（TFP）可抑制 NRF2/HO-1 信号通路的激活

（A）二氯二氢荧光素二乙酸酯染色结果显示，银耳多糖可促进 EBV 感染的 AGS 和 MKN45 细胞内活性氧的蓄积。蛋白质免疫印迹实验结果显示，银耳多糖可显著抑制 AGS 细胞（B）和 MKN45 细胞（C）中 NRF2、HO-1、GPX4 及 xCT 蛋白的表达

实验结果显示，银耳多糖对 EBV 感染胃癌细胞的活力具有显著抑制作用，且呈现明显的剂量和时间依赖性，对 EBV 感染 AGS、MKN45 细胞的半数抑制浓度分别为 43.76 μg/mL 和 22.56 μg/mL。同时，银耳多糖能显著诱导 EBV 感染胃癌细胞死亡，并有效降低其迁移能力，展现出抗增殖、抗转移的双重抗肿瘤效应。为明确作用机制，研究团队通过不同细胞死亡抑制剂验证发现，仅有铁死亡抑制剂能逆转银耳多糖诱导的细胞死亡，证实铁死亡是其发挥作用的核心途径。进一步研究发现，银耳多糖可显著下调 NRF2/HO-1 信号通路相关蛋白表达，同时降低其下游铁死亡负调控因子 GPX4、xCT 的表达，促进细胞内活性氧蓄积，升高 Fe²+、脂质过氧化标志物水平，降低抗氧化物质含量，打破肿瘤细胞的抗氧化防御体系，最终诱导铁死亡发生（图2）。而过表达 NRF2 则可逆转银耳多糖的上述作用，直接印证了该信号通路是银耳多糖调控 EBV 感染胃癌细胞铁死亡的关键靶点。

这一研究首次揭示了银耳多糖抗 EBVaGC 的作用及分子机制，不仅发掘了其新的药理活性，也完善了铁死亡在 EBVaGC 中的调控机制，为该类胃癌的靶向治疗增添了新靶点。作为天然植物活性成分，银耳多糖兼具毒性低、副作用小的优势，临床转化潜力巨大。目前该研究虽处于体外实验阶段，但为后续动物体内实验、临床前研究奠定了坚实基础。未来随着研究的深入，银耳多糖有望开发成为治疗 EBVaGC 的新型候选药物，与现有治疗手段协同作用，为临床攻克这一难治性胃癌亚型提供新的思路和策略，也为传统药食同源成分的现代化开发与应用开辟新路径。

参考文献

Kong W, Liu X, Zhu H, Zheng S, Yin G, Yu P, Shan Y, Ma S, Ying R, Jin H. Tremella fuciformis polysaccharides induce ferroptosis in Epstein-Barr virus-associated gastric cancer by inactivating NRF2/HO-1 signaling. Aging (Albany NY). 2024 Jan 19;16(2):1767-1780.