蛹虫草具有良好的降尿酸作用和安全性特征

　　高尿酸血症是痛风和慢性肾炎发生发展的关键因素，并与肾功能障碍、心脑血管疾病、高血压、高脂血症、糖尿病和代谢综合征密切有关。它的发生是由尿酸生成增加、肾尿酸排泄受损或这两者的协同引发，使得尿酸以单钠尿酸盐晶体的形式沉积在关节、软组织和肾脏中，导致复发性严重炎症，表现为痛风性关节炎和尿酸肾结石。在大多数原发性痛风患者中，高尿酸血症是由肾排泄效率下降引起的。

　　高尿酸血症和痛风的治疗和预防需要降低体内血清尿酸浓度。其中，黄嘌呤氧化酶(XOD)是一个重要的靶标，在肝脏和肠道中以显著性高密度存在，在尿酸代谢途径中将次黄嘌呤和黄嘌呤氧化为尿酸。别嘌呤醇是临床上最常用的XOD抑制剂。然而，它的处方有时受到超敏反应问题、史蒂文斯-约翰逊综合征、肾毒性甚至致命肝坏死的限制。第二种药物，非布司他，作为非嘌呤类XOD抑制剂发挥作用。然而，它与心血管并发症有关，导致美国食品药品监督管理局(FDA)要求在药物说明书上附带警告声明。肾细胞表面上所含的特异性转运蛋白(如肾尿酸盐转运蛋白1;URAT1)是高尿酸血症和痛风的重要靶点。降尿酸类药物，如丙磺舒、硫吡唑酮和苯溴马隆，是直接作用于肾小管靶点的药物，主要通过与一种或多种转运蛋白相互作用抑制尿酸盐重吸收来增加尿酸肾排泄，但有时也被相关的不良副作用而受到限制，例如过敏和超敏反应、肾病和增强6-巯基嘌呤毒性等。因此，人们迫切需要开发更有效、更安全的新型降尿酸策略。

　　天然产物作为新的策略越来越受到重视，传统上蛹虫草被用于增强肾脏功能(肾脏是尿酸重吸收关键器官)而促进健康，因此选择蛹虫草作为降尿酸研究的材料。同时，近年来的研究表明，它具有良好的癌症治疗、免疫调节、抗病毒、抗氧化、抗衰老和抗炎作用。以抑制肿瘤增殖和抗氧化为例，研究人员报道了多种活性化合物，如虫草素、虫草酸和多糖等，表现出具有不同的功能。并且，与成本高昂、不可种植的冬虫夏草相比，蛹虫草具有与冬虫夏虫相似的成分，并已实现工厂栽培，因此在市场上更具竞争力。特别地，它能显著改善肾功能。

　　本文的目的是报道蛹虫草对氧嗪酸钾PO和次黄嘌呤HX联合诱导的高尿酸血症小鼠的降尿酸作用，氧嗪酸钾PO是一种选择性尿酸酶抑制剂，次黄嘌呤HX是尿酸代谢的前体。首先，在80°C下直接煎煮，然后冷冻干燥的简单方法制备了蛹虫草提取物(WECM)。并采用高尿酸血症小鼠研究了WECM对高尿酸血症小鼠血清和尿液尿酸水平的影响。为了了解其降尿酸作用的机制，检测了WECM对高尿酸血症小鼠的肝脏XOD活性和肾脏URAT1蛋白水平地影响。由于高尿酸血症被认为与肾功能障碍有关，本研究也评估了WECM对该模型中血尿氮(BUN)和血清肌酐水平的影响。此外，本研究还涉及WECM对器官指数的影响。近年来，分子模拟为鉴定中草药中的活性成分提供了快速、廉价、不费力的筛选平台，在药物发现和设计方面显示出巨大的作用。因此，本研究建设了蛹虫草次级代谢产物数据库，并采用分子对接方法识别与高尿酸血症相关蛋白靶标相互作用的可能成分和相互作用模式。

　　WECM具有良好的降尿酸活性，在不同剂量下可使高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平(306 μmol/L)分别降至189、184和162μmol/L(P<0.01)，接近正常小鼠的水平(184 μmol/L)。不同剂量WECM的肾脏尿酸盐转运蛋白1(URAT1)水平分别为28.15、17.43和9.03 pg/mL，远低于高尿酸血症组(93.45 pg/mL，P<0.01)，即WECM可能与URAT1相互作用而降低尿酸。使用URAT1模型结构的对接模拟表明，URAT1的LYS145、ARG325、ARG477和ASP168是URAT1关键的功能残基。在蛹虫草中鉴定了四种活性化合物，它们与靶标的相互作用能估计在−200和−400 kcal/mol之间。

　　这些发现表明，蛹虫草产生了显著的降尿酸作用，WECM的降尿酸作用可能归因于WECM对URAT1蛋白水平的抑制作用。血尿素氮、血清肌酐水平及肝、肾、脾指数的结果表明，WECM对肝、肾和脾功能没有负面影响。利用分子对接法筛选出的活性化合物值得进一步研究。

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　　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378874116311291#f0030