综述 | Nature子刊（IF=65.1）：脂肪变性肝脏的葡萄糖代谢
导读
肝脏是调节葡萄糖稳态的核心，是内源性葡萄糖产生的主要贡献者，也是葡萄糖作为糖原的最大储备。它既是葡萄糖调节激素作用的靶点，也是其调节因子。肝脏代谢功能在高度流行的脂肪变性肝病(SLD)中发生改变并导致其发生，包括代谢功能障碍相关的SLD(MASLD)和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)。在这篇综述中，我们描述了MASLD和MASH的肝葡萄糖代谢失调和相关的代谢共病，以及体内评估肝葡萄糖通量的技术和模型的进步如何导致识别与MASLD和合并症的糖代谢改变相关的机制。这些通量最终可增加肝脏葡萄糖生成，同时伴有脂肪堆积和糖调节激素分泌和作用的改变。目前尚未批准MASLD或MASH的药物治疗，但一些批准用于治疗2型糖尿病的降糖药物已显示出对肝脏糖代谢和肝脂肪变性的积极作用。深入了解MASLD如何影响葡萄糖代谢通量和糖调节激素，可能有助于早期识别高危个体，以及靶向治疗的使用或开发。
关键内容：
1.肝脏葡萄糖代谢可以通过基于体内输入非放射性标记化合物的代谢物通量（通量组学）和使用代谢数学模型来研究。
2. 肝脏是通过糖异生和糖原分解产生内源性葡萄糖的主要贡献者，也是葡萄糖作为糖原的最大储备。
3.肝脏葡萄糖代谢主要受糖调节激素（包括胰岛素和胰高血糖素）和底物可利用性的调节。
4.肝脏对胰岛素的提取和清除可调节外周胰岛素的作用，并在脂肪性肝病的高胰岛素血症中发挥作用。
5.糖异生异常增加和糖原代谢受损见于脂肪变性肝病和相关代谢性疾病，如肥胖和2型糖尿病。
6. 肝脏和外周胰岛素抵抗和高胰高血糖素血症有助于改变糖代谢和脂肪性肝病的发病机制。
论文ID
原名：Hepatic glucose metabolism in the steatotic liver
译名：脂肪变性肝脏的葡萄糖代谢
期刊：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology
IF：65.1
发表时间：2024.02
通讯作者：Amalia Gastaldelli;Fabrizia Carli
通讯作者单位：意大利比萨国家研究委员会临床生理研究所
主要内容
1. 引言
肝脏具有显著的代谢可塑性，可根据营养、激素和神经输入在能量储存和供应之间进行适应性转换。这一特点使肝脏成为维持代谢稳态的重要枢纽。尤其重要的是，除了通过清除胰腺产生的大部分胰岛素来调节外周胰岛素（主要的糖调节激素之一）的浓度，肝脏通过促进进食状态下的葡萄糖处理和禁食状态下的葡萄糖产生来控制葡萄糖稳态。肝脏葡萄糖代谢的控制可通过以下两种急性调节机制实现:变构调节、翻译后修饰(如磷酸化和去磷酸化)、底物的可用性（如葡萄糖、甘油、丙氨酸和乳酸）以及转录机制。通过糖异生、糖原分解、糖生成和糖酵解产生的葡萄糖通量是可以量化的，是维持正常血糖和糖尿病发生发展的关键决定因素。
肝脏葡萄糖代谢调节的改变是脂肪变性肝病(SLD)的标志性特征。SLD包括脂肪变性的各种病因，它包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，现在被称为代谢功能障碍相关SLD(MASLD)，定义了患有肝脂肪变性和五种心脏代谢危险因素中至少一种的患者。MASLD，前身为NAFLD，是最常见的慢性肝病，影响全球约38%的人口，与代谢综合征的特征密切相关，包括肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病(T2D)。MASLD的范围从孤立的脂质积聚或脂肪变性(代谢性功能障碍相关脂肪性肝(MASL))到其活跃的炎症形式、代谢性功能障碍相关性脂肪性肝炎(MASH)，并可发展为肝硬化、肝衰竭、癌症和死亡。
本综述旨在详细介绍肝脏如何在调节SLD及其合并症(如肥胖和2型糖尿病)的糖代谢中发挥核心作用，激素对肝脏糖代谢的调节，以及针对SLD和肝脏糖代谢失调的治疗方案。本文还概述了目前用于评估肝脏葡萄糖通量的技术。
2. 如何研究肝脏葡萄糖代谢
本节讨论目前用于研究人体肝葡萄糖通量的技术(图1)。
图1 目前用于研究人类葡萄糖通量的技术概述
体内输入的标记化合物（例如13C -葡萄糖和氘代水(2H2O)）可无创地计算示踪剂在组织和外周循环中的富集情况，或者用于气相色谱-质谱(GC-MS)成像。标记氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)结合PET显像用于研究组织葡萄糖代谢。组学测量也可以为参与葡萄糖代谢的代谢途径的组织特异性调节提供有力的见解。代谢模型旨在将生物学知识整合到数学框架中，从而能够估算更大的一组代谢通量，否则无法检测。
2.1 肝脏葡萄糖的量化
肝脏葡萄糖转运可以通过通量组学进行适当研究，通量组学是基于输入底物示踪剂的，底物示踪剂是用稳定或放射性同位素标记的分子，这一技术在人类中使用了40多年。与放射性示踪剂相比，稳定同位素示踪剂具有完全的安全性和更多的同位素可用性;这些示踪剂包括除碳和氢之外的氮和氧，它们是用于放射性示踪剂的常用同位素。
肝葡萄糖生成(HGP)和转运也通过动静脉差进行了研究，这项技术需要测量来自特定组织的动脉血和静脉引流样本中的代谢物浓度，同时测量通过组织的血流量。Cherrington及其同事和Iozzo及其同事已经成功地在动物（包括狗和猪）中测量了肝脏的动静脉平衡，但这一测量方法在人类中并不完善，因为门静脉不能轻易置入导管。就人类而言，肝脏葡萄糖平衡通过肝静脉和动脉（通常在手臂）的样本来测量，也通过动脉和肝静脉葡萄糖浓度（微摩尔/毫升）乘以血流量（毫升/分钟/千克体重）的差来获得。然而，这种技术只能测量代谢物的净流量（即净摄取或净流出），而使用示踪剂不仅具有创伤小的优点（因为它是基于测定示踪剂在外周血中的富集），而且是测量单向底物流量的唯一方法。
内源性葡萄糖生成(EGP)主要是HGP，包括糖异生和糖原分解。EGP通常通过输注用13C或14C或2H或3H标记的葡萄糖示踪剂来定量。在静态条件下，例如在禁食状态下，EGP的测量方法是示踪剂输注速率与富集或活性的比值，而在动态状态下（例如，在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间或在对膳食耐受性试验(MTT)的响应期间），葡萄糖周转通过示踪剂富集的数学模型进行评估。
研究者可以通过测定胰岛素对EGP的抑制作用来量化肝脏胰岛素抵抗程度(Hep-IR)，如Groop及其同事所示，胰岛素对EGP的抑制遵循双曲线关系，他们在人体输入不同剂量的胰岛素时测量了EGP，这证明Hep-IR指数的计算是EGP和胰岛素浓度的乘积。Groop及其同事研究的另一个重要结果是，在Hep-IR存在的情况下，就像在肥胖和T2D中一样，曲线向右移动，表明需要更高的胰岛素浓度来抑制EGP。
通过输入标记的糖原底物丙氨酸、乳酸或甘油，然后通过基于组合概率的计算进行质量同位素分布分析，可以研究糖异生和糖原分解对EGP的独立贡献。分子(M0. M1. M2.…Mn)中n稳定同位素掺入的测量确定了化合物的新合成部分。然而，这种方法假设有一个单一的前体，具有一次只能研究一种底物的局限性。研究已经证明，测量糖异生对EGP的贡献百分比最可靠的方法是摄入氘化水2H2O，因为它迅速与水平衡（即示踪稳态），并在葡萄糖生产过程中交换2H。因此，结合在新合成葡萄糖碳5(C-5)上的2H的富集是葡萄糖生成通量的标志，而来自体内水的2H在糖异生和糖原分解过程中都与葡萄糖的C-2结合，相当于2H2O富集。然后将糖异生百分比测定为C-5时的2H与血液中C-2或2H2O富集的比值，在数次生化反应后通过气相色谱-质谱法(GC-MS)测定。然后，通过将糖异生的百分比乘以EGP流量来计算糖原通量，例如，通过[6,6- 2H2]葡萄糖输入来测量，而糖原分解则通过EGP和糖异生流量的差值来测量。由于在GC-MS分析之前，葡萄糖的C-5和C-2必须被分离出来，然后转化为六亚甲基四胺，所以这个过程很耗时。测量C-5或C-2氘掺入的更实用的方法是NMR，因为它不需要分离C-5。然而，NMR技术的一个局限性是需要大量的血浆样本(即10-15 ml)。
同时使用多种示踪剂是研究不同通路的必要手段。例如，Jones及其同事在一项人体研究中使用稳定同位素标记的示踪剂结合同位素NMR示踪剂分析进行通量组学，特别是[1.6- 13C2]葡萄糖用于定量EGP，2H2O用于定量肝糖原和糖异生[磷酸烯醇丙酮酸(PEP)和甘油对EGP的贡献，[U-13C3]丙酸用于定量通过PEP羧基激酶(PEPCK)、丙酮酸再循环和三羧酸(TCA)循环的通量。Perry和同事还使用了一种新方法(位置同位素NMR示踪分析(PINTA)，通过对输入[3-13C]乳酸和葡萄糖示踪剂后的血浆进行联合位置同位素NMR和GC-MS示踪分析，无创性评估人体肝脏线粒体柠檬酸合酶通量(Vcs)和丙酮酸羧化酶通量(Vpc)的速率。
在之前的人体研究中，13C磁共振波谱(MRS)和磁共振成像(MRI)被用于定量肝内储存的糖原量，并通过随时间推移进行多次测量来定量糖原分解速率。然后，糖异生被用来量化EGP和糖原分解之间的差异。MRS具有非侵入性的优点，但需要13C探针、高场强仪器。
PET也已用于猪的肝脏葡萄糖通量定量，其中18F -氟脱氧葡萄糖(FDG)是最常用的正电子放射性核素示踪剂。FDG不被代谢，因此一旦被肝脏摄取，PET就能检测到。研究者通过对特定区域(ROI)的18F-FDG进行定量分析，从而实现体内局部葡萄糖摄取的定量。因此，它被广泛应用于人类和动物器官代谢的表征。PET技术的局限性是没有空间定义，因此新的仪器可结合CT或MRI扫描来精确识别ROI并量化器官的尺寸。此外，示踪剂具有放射性，必须在回旋加速器中合成，但由于这些同位素的半衰期有限，放射性暴露也有限。
2.2 代谢建模
研究动态条件下葡萄糖和示踪剂的转换或研究细胞内代谢通量通常需要数学模型，如定量框架，来描述代谢网络的功能和调节。基于代谢反应的形式化，可以确定代谢建模方法的两个主要类别（即动力学和基于约束的建模），两者都可以依赖于标签或无标签的方法。动力学模型可以通过将代谢网络建模为动力学速率定律方程系统，并检测在生理条件下发生的变化，如在OGTT期间或响应MTT时观察到的变化，来捕捉生物系统的动力学性质。Perry及其同事提出的称为PINTA的方法利用了Katz先前在拟稳态下开发的常微分方程模型，可用于准确评估体内肝线粒体柠檬酸合成酶通量和丙酮酸羧化酶通量的速率。分区建模是另一种广泛使用的技术。区间模型是集总参数模型：系统中的事件由有限数量的变化变量描述，因此由常微分方程描述。模型方程描述了注入的示踪剂和内源性代谢物 （即葡萄糖根据质量守恒定律从一个区间转移到另一个区间）的过程。测量结果可在可访问的区间中获得，而微分方程的解能够估计葡萄糖通量，包括HGP，也可在非直接可访问的区间中获得。动力学建模已成功应用于葡萄糖代谢的研究，并以高精度测量人类的代谢通量，但由于确定动力学参数的复杂性，它仅限于小型代谢网络。此外，PET示踪剂的周转需要数学模型，与动物模型中的稳定同位素示踪剂或动脉-静脉平衡技术相比，该模型已得到验证。
另一方面，基于约束的建模也可以应用于研究细胞内通量。它基于底物和代谢反应产物之间的质量平衡及其可逆性，通常假设为稳定状态。在确定特定流量方面，它不如动力学建模准确，但具有通过更大的代谢网络推断代谢流量的优势。随着目前基因组测序进展，包括人在内的100多种生物的整个细胞代谢（即细胞内发生的一整套代谢反应及其化学计量）已经被重建。这些数学模型被称为基因组规模的代谢模型，可以通过整合组学数据来确定具体情况，并通过应用基于约束的技术来估计细胞内流量。基因组规模的代谢建模已成功应用于人类NAFLD研究，主要用于探索肝脂肪变性患者的肝脏脂质代谢和葡萄糖代谢以及代谢适应性。通过将实验测量的细胞外通量和/或同位素标记模式整合到较小的模型中，可以获得对细胞内通量组的更准确和精确的估计。Moiz及其同事对这些方法进行了综述，统称为同位素辅助代谢通量分析；它们主要应用于肝脏代谢研究中的动物模型，其用途仍然有限。
3. 肝脏葡萄糖代谢
专门研究MASLD患者肝脏葡萄糖代谢和流量的研究有限。然而，许多临床研究着眼于肥胖、T2D和脂质流量对肝脏葡萄糖代谢的单独影响，但是SLD在这些人群中具有高发病率（超过70%）。
3.1 肝葡萄糖生成与肝胰岛素抵抗
众所周知，在人类中，禁食EGP在代谢性疾病如T2D和肥胖中增加（图2）。研究发现，SLD患者的空腹EGP与对照组患者相似或增加，尤其是T2D患者。另一方面，在餐后状态下，由Hep-IR引起的胰岛素介导的EGP抑制受损导致高血糖和T2D。
图2 脂肪变性肝病中胰岛素抵抗在葡萄糖代谢改变中的作用
在禁食和低血糖条件下，胰腺分泌胰高血糖素，通过刺激糖异生（GNG）和糖原分解增加肝脏葡萄糖生产（HGP），并促进脂解和氨基酸分解代谢。在餐后状态下，胰岛素由胰腺β细胞分泌，并首先由肝脏清除；肠道也可能有助于胰高血糖素的分泌。胰岛素通过抑制糖原分解和刺激糖原合成以及胰岛素依赖性肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取来抑制生长激素分泌。它还抑制脂肪组织中的脂解和肌肉中的蛋白水解；从而在刺激肝脏和脂肪组织中甘油三酯合成的同时减少对肝脏GNG流量的底物供给。在脂肪变性肝病中，肌肉、肝脏和脂肪组织中存在胰岛素抵抗，即使在体重正常且没有2型糖尿病（T2D）的个体中也是如此。胰腺通过在门静脉循环中分泌更多的胰岛素来应对胰岛素抵抗。肝脏还降低胰岛素清除率以增加外周胰岛素浓度。然而，由于胰岛素抵抗，HGP和脂肪组织脂解仅部分被胰岛素抑制，导致空腹血糖和游离脂肪酸（FFA）浓度升高。在肌肉组织中，葡萄糖清除率降低，而蛋白水解没有受到抑制。在这些条件下，肝脏从外周组织对能量底物（FFAs、甘油、丙氨酸、丙酮酸和乳酸）的摄取增加，增强了肝脏GNG和肝内甘油三酯的积累。此外，胰高血糖素抵抗和胰高血糖蛋白刺激的脂解和氨基酸代谢受损，导致脂肪堆积和高氨基酸血症，从而刺激胰高血糖素分泌。TG，甘油三酯。
胰岛素介导的EGP抑制受损，EGP是Hep-IR的一个指标，在SLD患者中使用示踪剂联合两步法高胰岛素血症-血糖钳（先以每分钟20 mg/kg体重的速度注射胰岛素，然后以每分钟40 mg/kg体重的速度注射胰岛素）检测胰岛素浓度与EGP之间的曲线关系（表1）。Bugianesi和同事发现，在活检证实的SLD患者中，没有肥胖或代谢综合征(n=12)，胰岛素对EGP的抑制作用小于对照组（n=6），胰岛素-EGP曲线向右平移。Browers及其同事也发现了类似的结果，他们研究了患有SLD（n=17）或没有SLD（n=18）、BMI在30 kg/m2左右的人群，并根据是否存在T2D进行了分类。他们发现，虽然空腹EGP在各组之间没有差异，但有SLD和没有T2D的个体（n=11）的EGP肝脏抑制程度与有T2D和没有SLD的个体（n=6和n=7）相似。研究者对EGP抑制程度与肝内甘油三酯(IHTG)水平的关系也进行了研究。Ter Horst及其同事对没有T2D、BMI在40 kg/m2左右、没有或有轻度至重度脂肪变性的人（n=52、41和40）使用了两步胰岛素钳，发现SLD患者在低剂量胰岛素输注期间对EGP的抑制受损，这与轻度或重度脂肪变性患者的抑制相似。Bril及其同事报告了352名患者的IHTG测量数据，也表明低剂量胰岛素输注过程中EGP的抑制(20 mU/kg体重/分钟)在IHTG为1.5%（即低于定义SLD的5.6%的临界值）的人中已经受损，在脂肪变性程度较高的人中保持相似。他们得出的结论是，最低量的IHTG足以显示肝脏中胰岛素作用的损害。另一方面，Gastaldelli及其同事发现，在57名患者中进行高剂量胰岛素输注（40 mU/kg体重/分钟），通过MRI测量IHTG，发现EGP在SLD患者中仍然较少受到抑制，并且与IHTG水平呈正相关。
表1 研究SLD患者EGP和胰岛素抵抗的人类示踪剂研究
其他肝病也与Hep-IR有关。Vanni及其同事测量了14名无肝硬化的慢性丙型肝炎患者和7名对照组在禁食和高胰岛素血症-血糖钳期间的葡萄糖，发现在禁食和高胰岛素血症期间EGP增加，以及由于EGP抑制受损而导致的Hep-IR。两项针对丙型肝炎或饮酒导致的肝硬化患者的研究（分别为8名肝硬化患者和4名对照组，以及5名肝硬化患者与5名对照组）发现，空腹EGP没有差异。然而，这两项研究都发现糖异生增加，糖原分解减少，Hep-IR增加。
空腹Hep-IR（通过EGP和胰岛素浓度的产物测量或使用稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)）的存在也是SLD患者的一个特征，这些患者经常表现出高空腹胰岛素水平，而空腹EGP仅在空腹高血糖或T2D患者中增加，这是1989年DeFronzo及其同事首次证明并随后在其他研究中得到证实的结果。Rosso和他的同事发现，145名活检证实无T2D的SLD患者空腹EGP和胰岛素水平升高，同时伴有空腹高血糖。此前，Weyer及其同事发现，在434名没有T2D的皮玛印第安人中，空腹血糖受损(IFG)（即葡萄糖浓度在100-126 mg/dl范围内）与EGP和Hep-IR升高有关，而皮玛印第安人是T2D和SLD的高危人群。Belfort及其同事和Saponaro及其同事也报道了MASH患者的空腹血糖、胰岛素、EGP和Hep-IR升高（n=55和n=32）。
SLD患者EGP升高可能是多因素的，不仅与肥胖和/或T2D的存在有关，还与包括胰岛素和胰高血糖素在内的糖调节激素的作用受损有关。然而，肝脏吸收的胰岛素量（即肝脏胰岛素清除率）可能起到一定作用，几项研究一致表明，SLD患者的肝脏胰岛素清除降低。
葡萄糖对EGP的抑制缺陷与通过葡萄糖激酶（肝脏葡萄糖代谢的“守门人”）的葡萄糖刺激流量减少和/或葡萄糖-6-磷酸酶（一种被高血糖上调的糖异生酶）增加有关，但这也可能是由于肝脏清除高生糖底物所致。SLD患者的EGP和Hep-IR增加是否是由胰岛素作用受损、高血糖和/或葡萄糖清除率降低引起的，仍存在争议。Ter Horst及其同事发现，SLD（n=16）在肝脏活检前口服葡萄糖或果糖激发时，胰岛素受体激酶(IRK)和AKT的肝脏激活减少，这表明肝细胞胰岛素信号传导存在近端缺陷。
一些因素，包括某些脂质种类，可能导致肝脏胰岛素信号的改变。尽管肝内脂质积累与Hep-IR以及随之而来的肝糖代谢紊乱密切相关，但脂质诱导的Hep-IR（脂毒性）的机制仍不完全清楚。主要机制涉及特定脂质中间体的肝脏积累，如二酰基甘油(DAG)和鞘脂，包括神经酰胺和二氢神经酰胺（新生神经酰胺合成的标志）的积累。
在大鼠、小鼠和人类中，肝内DAG（甘油三酯合成的倒数第二中间体）的含量与Hep-IR高度相关。细胞内DAG，特别是sn-1,2-DAG立体异构体，积聚在质膜中可激活和促进肝蛋白激酶C-ε(PKCε)的膜转位，PKCε在苏氨酸磷酸化IRK，从而损害IRK活性和胰岛素信号传导，导致Hep-IR。因此，SLD患者肝组织中较高的质膜相关sn-1.2-DAG含量、较高的PKCε活化和IRK-苏氨酸磷酸化与Hep-IR有关。
目前提出的脂质诱导胰岛素抵抗的另一种机制包括鞘脂种类，主要是神经酰胺（由脂肪酸和鞘磷脂重新合成，通过鞘磷脂水解或通过挽救途径产生）。在小鼠中，神经酰胺通过激活非典型PKCζ和蛋白磷酸酶2A来拮抗胰岛素信号传导，导致AKT失活，AKT是胰岛素刺激的激酶，对信号转导至关重要。SLD患者肝内神经酰胺含量升高，与全身胰岛素抵抗和HOMA-IR相关，但与Hep-IR无关。
3.2 肝脏游离脂肪酸溢出对HGP的影响
在胰岛素抵抗个体中，由于胰岛素介导的脂肪分解抑制受损，游离脂肪酸(FFA)浓度的增加被认为是导致EGP升高的机制之一（图2）。
在肥胖患者中，由于脂肪组织胰岛素抵抗导致的白色脂肪组织质量和脂解率增加，增加了血浆中FFA和甘油的浓度。FFA和甘油进一步转移至肝脏中，进而刺激糖异生通量。研究发现，59%的肝脏TAG来源于FFA，而约26%和15%的TAG分别来源于新生脂肪生成(DNL)和膳食脂肪酸。SLD患者的脂解增加与肝脏脂肪和Hep-IR相关，尤其是NAFLD活性评分为4-6和纤维化评分为F2-4的患者。Sunny及其同事在小鼠和人类中发现了类似的结果，表明SLD中脂解增加与线粒体TCA活性增加相关。Fletcher及其同事发现，禁食12小时后，SLD患者（n = 23）的FFA浓度高于对照组（n = 17），但禁食24小时后，只有对照组的FFA浓度进一步升高至高于SLD患者的水平。
许多研究人员一致认为，通过脂肪组织-肝脏串扰，脂肪分解增加与肝脏脂肪积累、Hep-IR和人类糖异生增加有关。因此，禁食期间的激素或药物抑制脂解会降低血浆中游离脂肪酸和甘油的浓度以及肝脏中乙酰辅酶a的含量和丙酮酸羧化酶的活性，并伴随HGP的抑制。先前对健康人体的示踪研究也支持空腹24小时内FFA变化与糖异生之间的关系，研究表明烟酸抑制FFA脂解与糖异生减少有关，而在FFA反弹期间，由于烟酸的消失，糖异生会大幅增加。FFA和甘油转换的抑制与胰岛素介导的肝糖异生的急性间接抑制特别相关，如下节所述。另一方面，脂质输入导致糖异生增加，即使在用生长抑素输注控制胰岛素和胰高血糖素浓度时也是如此。
内脏脂肪组织(VAT)比皮下脂肪组织(SAT)更容易分解脂肪，并且VAT脂肪分解对胰岛素介导的抑制更有抵抗力。此外，尽管总体质量更大的SAT对循环FFA的贡献大于VAT，但VAT衍生的FFA在门静脉中释放，从而直接使肝脏暴露于高浓度FFA，并促进脂肪变性肝和Hep-IR的发展。与门静脉假说一致，在T2D患者中观察到的糖异生百分比和糖异生通量增加与VAT（而非肝脏脂肪含量）有关。通过PET和/或CT扫描，Iozzo和他的同事发现肥胖个体的肝脏游离脂肪酸流量增加。此外，增加的FFA与增加的肝脂肪酸氧化和再酯化有关。此外，FFA溢出到肝脏与空腹糖异生、葡萄糖浓度和Hep-IR增加有关。值得注意的是，与健康个体相比，SLD患者，即使体重正常或超重，也会出现VAT增加、脂肪分解受损和血浆FFA升高，这与肥胖无关。
作为脂肪组织、肝脏疾病和糖代谢之间紧密关系的进一步证实，在代谢性疾病患者中，通过饮食干预或减肥手术可以降低T2D的患病风险，并改善MASLD患者的肝脏组织学。体重减轻可改善胰岛素敏感性:事后分析显示体重减轻和VAT降低与改善葡萄糖耐量相关。此外，VAT的减少也与肝脏脂肪含量的降低和MASH的改善有关。这些作用也可以通过药物干预来实现，如新血糖调节因子：GLP1和胆汁酸一节所述。
3.3 肝糖异生与肝病
糖原分解和糖异生都有助于EGP（图3）。我们的小组是最早使用2H2O研究糖异生对EGP与肥胖和糖尿病的关系的小组之一。我们观察到，与没有肥胖或T2D的个体相比，肥胖和糖耐量正常的个体的糖异生对总EGP的贡献增加（EGP的62%对47%）。在T2D患者中也发现了高糖异生，无论是否存在肥胖（在没有肥胖或有肥胖的T2D患者，EGP分别为64%和68%）。这一发现得到了其他研究的证实，表明T2DM和肥胖都与糖异生增加独立相关。当时，脂肪变性肝不被认为是一种疾病，也没有专门研究，但大多数患者可能患有SLD。
图3 肝细胞葡萄糖代谢途径概述
肝糖异生和糖原分解是内源性葡萄糖产生的主要原因。在糖异生中，不可逆的糖酵解反应被关键的糖异生酶克服，包括丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、果糖-1.6-双磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶，它们在禁食状态下被激活。三羧酸循环(TCA)提供能量和前体，如PEPCK，其将草酰乙酸转化为磷酸烯醇丙酮酸(PEP)以用于糖异生，包括丙酮酸羧化酶，其使能糖异生底物，如丙酮酸、乳酸盐和氨基酸，进入循环并提供糖异生通量。在禁食状态下，脂肪组织脂解释放出游离脂肪酸(FFA)，这些脂肪酸进入肝脏并被氧化，为TCA循环和糖异生提供能量，并产生乙酰辅酶A。脂肪组织脂解还产生甘油，甘油在肝脏中被磷酸化，然后转化为糖异生前体磷酸二羟基丙酮(DHAP)。禁食和低血糖以及肠道激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)刺激胰高血糖素的分泌，胰高血糖蛋白在肝脏中募集cAMP-蛋白激酶A信号，并促进糖异生酶（PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶）的转录。胰高血糖素还通过抑制己糖激酶IV（或葡萄糖激酶）的转录和使糖酵解酶肝型丙酮酸激酶和磷酸果糖激酶1失活，激活糖异生果糖-1.6-双磷酸酶，来减少糖酵解；它通过激活糖原磷酸化酶刺激糖原分解，并通过抑制糖原合成酶抑制糖原合成。胰高血糖素刺激肝脏中的脂肪酸氧化，促进糖异生。在进食状态下，胰腺通过GIP和胰高血糖素样肽1(GLP1)分泌胰岛素，而胰高血糖蛋白的释放受到抑制。肝胰岛素信号传导（即PI3K–AKT）被激活，增强糖酵解以及糖原和甘油的合成，并抑制糖原分解。胰岛素通过抑制糖异生酶的转录和通过胰岛素介导的脂肪组织脂解的抑制来抑制肝糖异生。脂肪酸通过新脂肪生成(DNL)新合成或来源于饮食，被肝脏吸收并用于合成甘油三酯(TG)和其他脂质（例如神经酰胺），或被氧化以间接维持线粒体中的反应。
需要强调的是，只有在空腹高血糖（即T2D或IFG患者）中，总EGP流量（糖异生和糖原分解的总和）才会增加。追踪研究发现，高血糖是由糖异生率异常增加决定的，而不是像血糖正常的情况下那样由糖原分解决定的，糖原分解减少可以补偿糖异生增加，这是一种被定义为肝脏自动调节的机制。只有少数研究测量了SLD患者的糖异生，结果各不相同。
糖异生增加可能取决于循环的糖生成底物，如甘油、乳酸和丙氨酸，或糖生成酶的上调。如SLD或肥胖患者所示，EGP增加的个体还表现出生糖底物的可用性增加，这有助于糖异生和空腹高血糖的增加。此外，FFA流量通过损害肝脏胰岛素信号传导，从而干扰胰岛素对肝脏葡萄糖代谢的直接影响，增加EGP。糖异生酶PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基(G6Pc)的转录表达增加通常与糖异生增加有关，尽管Samuel及其同事发现，在糖尿病高血糖大鼠模型和T2D患者中，EGP和糖异生都增加，但是在肝脏中没有观察到PEPCK或G6Pc的表达增加。
由于患有SLD、肥胖或T2D的个体脂肪组织胰岛素抵抗，进而导致脂肪分解增加，因此可以理解甘油对糖异生的贡献在肥胖、T2D和SLD中的作用。然而，与过夜禁食和更长时间禁食（例如24小时）后的丙酮酸羧化酶途径（即来自乳酸和丙氨酸）相比，它仍然是次要的。在脂肪分解过程中，甘油与游离脂肪酸一起被脂肪组织释放。当被肝脏吸收时，甘油被磷酸化并转化为糖原前体磷酸二羟丙酮。另一方面，FFA不为糖异生提供碳，但通过其肝脏β氧化提供驱动糖异生所需的能量，以及线粒体乙酰辅酶a（糖异生丙酮酸羧化酶的变构激活剂），间接地为糖异生通量提供燃料。
Puhakainen及其同事发现，在T2D患者中，脂解和甘油释放增加与甘油的EGP和糖异生增加有关。Hyotylainen及其同事使用基因组规模的代谢模型来估计8名肝脏脂肪在20-80%范围内的个体的肝脏流量，发现SLD患者的糖异生由甘油而非丙氨酸或乳酸上调，但糖原分解率相似。如Chevalier及其同事所示，肥胖中糖异生流量的增加与蛋白质代谢中的胰岛素抵抗有关，进一步导致蛋白质分解代谢率增加，从而为肝脏提供补充氨基酸以产生葡萄糖。有趣的是，SLD患者的蛋白质分解代谢增加，而肝硬化患者的糖异生增加但糖原分解减少，从而维持EGP和禁食。
3.4 肝糖原与肝病
肝脏是葡萄糖作合成糖原的储备库，糖原在摄食过程中通过 “糖原生成”合成，在禁食过程中通过“糖原分解”分解，以有限的葡萄糖向肝外组织提供葡萄糖。糖原分解（相对于糖异生）对EGP的贡献根据代谢状态而变化，并且由于肝糖原储存的消耗而随着禁食时间的延长而降低。糖原也可以通过间接途径（即从糖原底物）合成。
在禁食期间，糖原分解和糖异生对HGP的作用从禁食12小时后的50%（糖原分解对EGP的贡献）转变为禁食40小时后的0%，此时糖原储存耗尽，葡萄糖几乎完全从头合成。
糖原合成和糖原分解受胰岛素和胰高血糖素调节，以响应葡萄糖浓度的变化:在空腹和低血糖时，胰高血糖素刺激糖原分解，而当葡萄糖浓度升高时，糖原合成受到刺激（图3）。Petersen及其同事使用13C MRS测量了29名健康人在不同条件下(即禁食过夜、血糖过高或高血糖)和不同胰岛素浓度下的肝糖原合成和糖原分解，但通过注入生长抑素维持低胰高血糖素水平。研究人员发现，高血糖和高胰岛素血症通过不同的机制促进糖原合成和抑制糖原分解是必要的:高血糖抑制糖原磷酸化酶通量，而高胰岛素血症刺激糖原合成酶通量。
据报道，T2D和肥胖患者的肝糖原储存量较高，但保留了肝脏的自我调节(即糖异生增加，但由于糖原分解较低而没有增加EGP)，而在EGP增加的个体中，糖原分解增加。肝自动调节可能是由胰岛素刺激的糖原介导的。如Petersen及其同事所示，在高胰岛素血症和高血糖状态下，高肝糖原循环与人类肝脏净糖原分解和EGP减少有关。Krssak及其同事发现，在6名T2D患者和6名对照组的高血糖-高胰岛素生长激素抑制素钳过程中，通过1H和13C-MRS测量的IHTG和糖原储存之间呈负相关。此外，研究者对11名胰岛素抵抗和MASLD患者中进行混合膳食测试，发现其与10名健康对照相比，肝糖原储存减少，肝脏脂质积聚受到刺激。
3.5 能量代谢和葡萄糖通量
糖异生是一个高耗能的过程，需要大量的ATP，这些ATP是通过TCA循环或FFA氧化产生的（图3）。在TCA循环中，β-氧化产生的乙酰辅酶a被氧化成二氧化碳，通过呼吸链支持ATP合成，在禁食状态下，FFA和几种糖原前体（包括丙酮酸和氨基酸）被氧化以支持糖异生。TCA循环既支持4-C中间体进入循环途径，也支持中间体从TCA循环中出来。这些途径在肝脏中特别重要，为尿素生成、氨基酸合成、脂肪生成和主要的糖异生提供前体。
SLD与几种线粒体改变有关。研究发现，19名SLD患者的TCA中间体引起糖异生率增加。Sunny及其同事一致发现，与8名健康对照组相比，8名禁食过夜的脂肪变性肝脏患者通过TCA循环的流量增加，而生酮没有差异。
丙酮酸羧化为草酰乙酸，这是由线粒体丙酮酸羧化酶催化的，由乙酰-COA进行变构调节（图3）。这些途径的上调是糖异生所必需的，由脂肪酸氧化升高支持，并与氧化应激和炎症有关。Fletcher和他的同事们在23名患有酮症的SLD患者身上证实了这些发现，禁食24小时后，他们的生酮能力减弱。
Sunny和他的同事发现，在小鼠和人类中，线粒体TCA活性的增加和骨质疏松症也与脂肪分解的增加有关。此外，小鼠中TCA通量的增加伴随着活性氧产生的增加，促进了MASH的进展。Koliaki和他的同事们发现，肥胖、有或没有SLD的个体（n=16和n=18）肝脏线粒体呼吸的上调与肝脏脂肪含量、血浆FFA和全身胰岛素抵抗呈正相关。
在线粒体改变和SLD向更晚期(如MASH伴或不伴纤维化)的进展方面，并非所有研究都是一致的。Ajaz和同事发现，与10名轻度或中度纤维化患者相比，10名SLD和严重纤维化患者的最大呼吸减少，Moore和同事发现56名MASH患者的脂肪酸氧化受损。为了解释在整个SLD谱中观察到的线粒体代谢的差异，Koliaki及其同事假设肝脏线粒体功能在胰岛素抵抗SLD的早期阶段适应，这种适应随后在MASH中丧失。然而，其他研究表明，MASH患者的β-氧化水平升高，TCA循环的氧化能力增加了两倍，MASH小鼠的生酮能力减弱。最后，Luukkonen及其同事发现，肝脏线粒体氧化还原状态的增加是SLD的一个特征，由遗传而非代谢风险因素驱动，并与疾病的组织学进展有关。
3.6 肝脂肪变性、胰岛素抵抗和糖尿病的遗传因素
一些单核苷酸多态性(SNPs)与MASLD和MASH的风险增加有关，如含 patatin 样磷脂酶结构域蛋白 3（PNPLA3，也称为脂肪营养素）、葡萄糖激酶调节因子(GCKR)、跨膜6超家族成员2(TM6SF2)和含膜结合的 O-酰基转移酶结构域 7跨膜离子通道样蛋白4(MBOAT7-TMC4)，而其他如Kruppel样因子6(KLF6)和蛋白17β-羟基类固醇脱氢酶13(HSD17B13)已被发现可预防脂肪性肝炎和纤维化。
与MASLD或MASH相关的几种多态性发生在调节胰岛素受体信号传导激活(例如，胰岛素受体底物(IRS1))、线粒体功能(超氧化物歧化酶2(SOD2)、解偶联蛋白2(UCP2)和偕胺肟还原组分 1(MARC1))的基因中。这些基因中的大多数也与T2D风险增加有关，如IRS1、SLC2A1、TCF7L2和PPARG，而对于其他基因如PNPLA3.与MASLD相关的多态性与胰岛素抵抗和/或T2D风险的增加之间没有独立的关联。然而，只有少数涉及葡萄糖代谢和Hep-IR的SNPs被研究。
一项评估糖耐量正常或糖耐量受损的PNPLA3 rs738409变异个体的肝脏和外周胰岛素抵抗的研究显示，两组中SNP与Hep-IR均无关联，而在糖耐量正常的个体中，SNP与外周胰岛素敏感性轻度正相关（而在糖耐量受损的个体中未观察到任何影响）。
GCKR rs780094变体降低了GCKR抑制葡萄糖激酶的能力，葡萄糖激酶是参与肝脏葡萄糖摄取和储存的关键酶。具有这种多态性的个体有MASLD的风险，但没有T2D的风险。Barata及其同事发现PNPLA3和GCKR变异与胰岛素抵抗途径相互作用，增加非T2DM患者对MASLD的易感性。另一方面，人肝细胞中的剪接变体KLF6-SV1下调GCKR，这解释了为什么KLF6多态性与MASLD组织学进展和示踪剂测量的较低Hep-IR相关。
Meroni等发现高胰岛素血症可促进肝细胞中MBOAT7 mRNA和蛋白的下调，MASLD患者肝脏中MBOAT7的下调与肝脏炎症、Hep-IR和葡萄糖耐受不良无关，与MBOAT7基因型无关。Zhou及其同事发现，携带TM6SF2变异的个体肝脏脂肪含量增加，但保留了肝脏和外周(脂肪组织)的胰岛素敏感性。
4.肝葡萄糖代谢的激素调节
本节回顾了调节HGP的激素机制（图3）。主要的血糖调节激素是胰岛素和胰高血糖素，它们由胰岛分泌，维持血糖水平在一个范围内。其他激素也参与HGP的调节，如肠促胰岛素，胰高血糖素样肽1 (GLP1)，其主要作用是增强胰岛素分泌和减少胰高血糖素分泌，但没有明显直接作用于肝细胞，因为没有发现GLP1受体。
4.1 肝胰岛素分泌、肝胰岛素清除率和胰岛素作用
胰腺β细胞将胰岛素分泌到门静脉，因此肝脏是第一个暴露于新分泌激素的器官。大多数分泌的胰岛素（60-70%）由肝脏提取，在第一次通过时被清除和降解。只有30-40%的胰岛素分泌到外周组织，然后在第二次通过肝动脉时被肝脏进一步清除。肌肉和肾脏会降解30% - 40%的胰岛素。胰岛素分泌遵循昼夜节律，在营养摄入时达到峰值，因为葡萄糖浓度的增加是β细胞反应的主要驱动因素。
胰岛素通过抑制餐后EGP、促进糖原合成和增加胰岛素依赖组织（即肌肉和脂肪组织）对葡萄糖的摄取来调节葡萄糖耐量。此外，胰岛素通过抑制外周脂肪分解和FFA释放，刺激肝脏和脂肪组织的脂肪酸酯化和甘油三酯合成来影响脂肪组织的脂质代谢。
胰岛素在肝脏中的作用取决于胰腺分泌并被肝脏吸收的胰岛素量。事实上，在人类中观察到胰岛素清除率与Hep-IR146之间呈负相关。胰岛素在肝脏中的作用是通过与胰岛素受体结合并激活PI3K-AKT（蛋白激酶B）通路而启动的。在非糖尿病犬和没有T2D的人类中，胰岛素介导的HGP抑制是通过直接和间接（肝外）作用介导的。胰岛素信号直接刺激肝脏葡萄糖氧化(糖酵解)和通过转录后事件(如磷酸化和去磷酸化)和转录事件合成糖原，并使糖原磷酸化酶失活，从而抑制糖原分解，导致净肝糖原合成（图3）。在胰岛素依赖性的糖异生抑制中，延迟直接效应是通过AKT介导的磷酸化和抑制糖异生的主要转录因子叉头框蛋白O亚家族1 (FOXO1)所调节的转录机制实现的。
然而，胰岛素也通过肝外作用间接调节肝脏糖异生，通过胰岛素介导的脂肪组织脂解的抑制，从而降低糖异生通量的甘油和脂肪酸的可用性。因此，对肝脏胰岛素信号遗传缺陷小鼠的研究进一步支持FoxO1失活在肝脏胰岛素调节中的重要性，以及在肝脏Akt和FoxO1缺失的情况下，抑制脂肪分解在胰岛素抑制EGP中的核心作用。
在胰岛素抵抗的情况下，肝脏胰岛素清除减少是一种增加血清胰岛素和降低葡萄糖浓度，同时保持葡萄糖耐量和胰腺β细胞功能的机制。在肥胖、胰岛素抵抗和NAFLD（喂食高脂肪等热量饮食的狗）的动物模型中，Kim及其同事检查了胰岛素分泌和首过肝脏胰岛素提取的纵向变化，发现高胰岛素血症主要是由于首过肝脏胰岛素提取减少，而门脉胰岛素分泌仅在高脂肪饮食的第一周增加。
几年前就观察到成人肝脏脂肪变性和胰岛素清除率降低之间的关联（图2）。胰岛素输注期间（在高胰岛素血症-血糖钳夹期间）测量的胰岛素清除率与肝脏脂肪积累增加呈强烈负相关，这在SLD和T2D患者中更为明显。此外，胰岛素清除率降低与肝脏和外周胰岛素抵抗、EGP抑制受损和脂肪组织脂肪化有关。Bril和他的同事也证实了类似的结果，胰岛素清除率与IHTG水平呈负相关。这些关联也适用于儿童:一项由632名年龄在7-18岁的肥胖且无肝脂肪变性的年轻人组成的多种族队列显示，胰岛素清除率与肝脏脂肪含量或Hep-IR之间存在负相关，而与种族背景、年龄、生理性别和肥胖无关。经过2年的随访，在所有组中，肝脏脂肪含量的增加与胰岛素清除率的降低和Hep-IR的增加有关。先前，Galderisi和他的同事发现，即使没有糖耐量的损害，肥胖年轻人胰岛素敏感性的下降也与肝脏胰岛素清除率的降低有关。
如上所述，肝脏胰岛素清除率降低也可能解释了SLD患者肝脏胰岛素作用的差异。然而，解释肝脏胰岛素清除差异的机制可能不仅与胰岛素受体的肝脏表达有关，还与癌胚抗原相关细胞粘附分子1 (CEACAM1)的肝脏表达有关。小鼠实验表明，CEACAM1促进肝脏胰岛素清除，在胰岛素受体磷酸化后，CEACAM1促进肝细胞中受体介导的胰岛素内吞和降解，这是肝脏中胰岛素清除的主要机制。肝脏中缺乏Ceacam1 的小鼠表现为肝脂肪变性、炎症、轻度基底纤维化、外周高胰岛素血症和胰岛素抵抗。
4.2 肝胰高血糖素作用
胰腺α-细胞在低糖、高游离脂肪酸或氨基酸（精氨酸、丙氨酸）时分泌胰高血糖素。胰高血糖素在肝脏中的作用是通过与肝G蛋白偶联胰高血糖素受体结合，导致环AMP的产生和钙信号传导，并涉及通过糖异生转录因子FOXO1的表达或激活的转录机制和非转录机制，最终促进糖异生和糖原分解，并抑制葡萄糖分解（糖酵解）和糖原生成（图3）。
在禁食期间，胰高血糖素促进骨骼肌分解代谢和肝脏氨基酸摄取，以提供糖异生前体氨基酸和肝脏脂肪酸氧化，以提供维持糖异生所需的能量，同时抑制DNL。研究表明，狗在空腹状态下输注丙氨酸可刺激α-细胞释放胰高血糖素和糖异生，但仅在正常至低血糖状态下，而在高血糖状态下无此作用。胰高血糖素除了增加糖异生外，还通过尿素生成促进肝脏氨基酸分解代谢;这种肝-α细胞轴在小鼠和人中都有显示。这种内分泌调节反馈回路似乎随着肝脏脂肪变性的发展而受损，可能导致肝脏胰高血糖素对氨基酸代谢的抵抗，导致氨基酸清除率降低和血浆氨基酸浓度增加。高氨基酸血症诱导α细胞增生，并增加胰高血糖素的产生，以补偿胰高血糖蛋白抵抗，导致高血糖症。
研究者在8例糖耐受性肥胖患者中发现空腹和餐后胰高血糖素升高，并在15例患者中发现肝脂肪变性。伴有(n=10)或不伴有(n=10) T2D的MASLD患者胰高血糖素升高与血浆氨基酸水平升高相关。胰高血糖素对氨基酸（和脂质）代谢的抵抗（面对正常的高血糖效应敏感性）可能有助于NAFLD患者的空腹高血糖和T2D的风险，因此可能具有临床和治疗意义。值得注意的是，与西格列汀（41例）和安慰剂（68例）治疗的效果相比，65例T2D患者使用胰高血糖素拮抗剂adomegliant（替代名称LY2409021）进行慢性治疗后，肝脏脂肪显著增加。
胰岛素和胰高血糖素之间串扰的存在可能对T2D和MASLD具有病理生理学意义。胰岛素对胰高血糖素分泌的抑制部分可能介导胰岛素对EGP的肝外抑制作用。研究者在T2D和MASLD中观察到由于胰腺α细胞中的胰岛素抵抗，胰岛素和胰高血糖素之间的这种旁分泌串扰的丧失可能导致胰高血糖素升高和HGP增加。此外，胰高血糖素在高血糖水平下也起到胰岛素促分泌素的作用，通过β细胞上的胰高血糖蛋白受体和GLP1受体发挥作用，至少在使用离体灌注胰腺的小鼠模型中，这种作用已被证明对适当的胰岛素分泌很重要。因此，胰高血糖素抵抗和高血糖可能导致高胰岛素血症。
4.3 新的糖调节因子：GLP1和胆汁酸
肠促胰岛素激素GLP1是肠黏膜的肠内分泌细胞（L细胞）通过对胰高血糖素前体的翻译后修饰和口服营养物质后产生的。GLP1具有通过激活肠神经系统和迷走神经表达的GLP1受体从而触发肠-脑-外周轴的旁分泌作用模式，以及对远处器官（包括胰腺）的直接内分泌作用模式。它是一种促胰岛素激素，增强葡萄糖依赖型胰岛素分泌，促进β细胞生长，同时通过诱导生长抑素抑制胰高血糖素分泌。除了胰腺作用外，GLP1的代谢作用还包括减缓胃排空，诱导饱腹感，从而减少食物摄入和体重，以及调节血流。此外，人类GLP1的激动作用可以改善肝脏胰岛素敏感性，减少HGP、DNL和肝脏脂肪变性，增强肝脏葡萄糖处理，减少脂肪组织释放的FFA，而不依赖于体重减轻。这些作用被认为主要通过间接胰腺激素和/或神经介导的机制发生，因为关于GLP1受体在肝脏、肌肉和脂肪中的表达存在争议。
GLP1受体激动剂(GLP1RA)目前用于治疗T2D和肥胖;在患有MASLD或MASH的患者中也观察到有益的效果。表2显示了用单一GLP1RA治疗后获得的MASLD的主要结果的总结，包括短效艾塞那肽、利拉鲁肽和利司那肽，以及长效GLP1RA 索马鲁肽和杜拉鲁肽;DPP4抑制剂，如西格列汀，对肝脏脂肪没有影响。只有少数这些化合物在人类中进行了示踪剂研究，以评估葡萄糖和脂质的通量。目前，尚无关于长效单、双或三效GLP1RA对肝葡萄糖通量影响的数据。事实上，在大多数研究中，艾塞那肽每天使用两次，每次餐前服用，这意味着化合物浓度的增加与内源性激素类似。我们的研究小组已经证明，艾塞那肽对人类餐后葡萄糖流量的影响是急性的，只需一剂就可以观察到。艾塞那肽通过降低葡萄糖吸收和HGP降低餐后葡萄糖浓度，同时刺激肝糖原合成。胰高血糖素浓度的降低也可能起作用，但对HGP的影响也见于对胰高血糖素浓度没有影响的情况。类似的机制也解释了50例T2D患者中DPP4抑制剂西格列汀的抗高血糖作用。然而，西格列汀对MASLD没有影响（表2）。考虑到肝脏中缺乏GLP1受体，西格列汀对HGP的影响可能是间接的，因为HGP可以由中枢神经系统(CNS)调节，Lewis及其同事最近回顾了这一点。这种中心效应与先前的研究结果一致:GLP1-GLP1RA在禁食和OGTT期间（即在这种激素的作用期间）激活了中枢神经系统，特别是下丘脑区域。Seghieri及其同事也观察到了类似的效果，在模拟糖尿病禁食状态但控制胰岛素、胰高血糖素和葡萄糖变化的条件下，GLP1输注抑制EGP，而不影响碳水化合物和脂质的脂解或氧化。长效GLP1RA对肝脏葡萄糖代谢的影响可能是通过中枢神经系统的慢性激活，尽管这种中心作用可能会增强内源性胃肠促胰岛素作用，这些激素仍会对食物摄入产生反应。考虑到GLP1RA的慢性治疗可显著减轻体重，其他慢性影响，如空腹高血糖的降低，也可能是由体重变化引起的。
表2 以肠促胰岛素为基础治疗SLD的药物及其对葡萄糖代谢的影响
一类新的药物（即包括GLP1–葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、GLP1–胰高血糖素(GCG)和GLP1–GIP–GCG受体激动剂的双肠促胰岛素或三肠促胰岛素）可有效治疗体重减轻和肝脂肪变性，并影响葡萄糖代谢（表2）。替西帕肽是一种GLP1–GIP受体激动剂，目前已被批准用于治疗T2D，并正在研究用于治疗MASH，它降低了T2D患者的肝脏脂肪、体重和内脏脂肪。目前，GLP1–GCG受体激动剂被研究用于治疗MASH的情况。在25名患者中使用cotadutide，72名患者中使用efinopedude的II期研究表明，肝脏脂肪和肝病标志物减少，Cotaduitide和BI456906–survodutide（而非efinopedide）改善了糖化血红蛋白(HbA1c)水平。在降低人类肝脏脂肪、体重和葡萄糖代谢方面，三重激动剂瑞他鲁肽有望优于单一和双重GLP1RA。然而，关于肝脏葡萄糖通量的数据仍然缺乏。使用GLP1R–GCG受体激动剂评估葡萄糖通量需要注意胰高血糖素对葡萄糖产生具有刺激作用。然而，考虑到大多数这些化合物对HbA1c的降低作用，胰高血糖素的作用可能会被GLP1R抑制，其机制可能是增加胰岛素分泌。
胆汁酸是肝脏中由胆固醇合成的一大类类固醇分子，它在调节葡萄糖代谢中起着重要作用。胆汁酸除了在营养物质消化和吸附中起作用外，还调节肝脏葡萄糖代谢，因此是MASLD和MASH治疗干预的药理学靶点。因此，在MASLD和MASH患者中，肝脏胆汁酸代谢的改变和循环胆汁酸谱的改变已被研究发现。
胆汁酸信号是通过激活质膜Takeda G蛋白偶联受体5 (TGR5)和核受体farnesoid X受体(FXR)介导的。如前所述，在小鼠中，肝脏FXR信号的激活或FXR介导的肠成纤维细胞生长因子19 (FGF19)的诱导可通过抑制糖异生途径的表达或激活和诱导糖原合成来改善肝脏餐后糖代谢。此外，肝脏DNL受到抑制，脂肪酸β-氧化受到刺激。肠道中TGR5的激活可能通过诱导肠道分泌GLP1和胰腺分泌胰岛素间接改善糖代谢。尽管研究为靶向MASLD和MASH207中胆汁酸相关信号通路开辟了新的潜在治疗途径，但研究者在小鼠模型研究中发现，肠道FXR的激动剂或拮抗剂对血糖控制的影响不一致，临床试验中不受限制的FXR激活也伴随着不良影响，如促动脉粥样硬化脂质分布、瘙痒和肝毒性;因此，关于代谢性疾病的这种治疗策略仍然存在许多悬而未决的问题。
结论
在MASLD中，肝糖代谢紊乱与肝脂代谢一样重要，肝糖和脂代谢密切相关。因此，应评估与MASLD中葡萄糖代谢变化相关的机制，因为它们与肥胖和肝脏脂质过多导致的T2D密切相关。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41575-023-00888-8
