灵芝多糖：给心肌细胞开出的“多效处方”
我国因各种病理因素造成的心肌损伤人数一直居高不下，患者生活质量差，死亡率高。根据《中国心血管健康与疾病报告2023》，全国患有冠心病患者超过1000万，心力衰竭患者近900万，糖尿病人数约1.298亿，特别是患有高血压的患者已达到2.45亿。对于如此庞大的数据，临床现已有多种治疗药物，例如地高辛是最常见、最古老的治疗心脏疾病的药物之一，但长时间使用会造成不同程度的不良反应，至今为止其最合适的血药浓度范围仍未明确；氯吡格雷既可预防心脏疾病的发生发展亦可造成消化道出血、腹痛、腹泻等临床症状。除此之外的心脏疾病治疗药物层出不穷，对于心脏损伤的预防与治疗已经成为我国医疗行业迫切想解决的一大难题。
灵芝在我国历史悠久，是中国传统扶正固本、补益强壮的名贵药材。《神农本草经》中写道“灵芝味甘性温，主治耳聋，利关节活动，养灵气，壮筋骨，美气色，久服可轻身延年益寿”，由于灵芝性平，没有毒副作用，成为理想的心肌损伤修复药物。灵芝包含多种活性成分，而多糖是灵芝中药理活性成分最主要的来源之一，且目前灵芝的活性成分中以灵芝多糖的研究最为深入，灵芝多糖提取工艺最为成熟。已有越来越多研究验证了灵芝多糖的药用功效，如抗肿瘤、降血糖、抗氧化、保护肝脏、调节机体免疫功能等。现代分析化学仍在不断揭示新的灵芝多糖，至今可检索到3000余篇中英文有关灵芝多糖的化学、生化、临床前和临床研究文章，中国中药材已被世界广泛研究并认可。本文总结了近年来有关灵芝多糖对心肌损伤保护作用机制的研究进展，以期为灵芝多糖基础和临床应用研究提供参考。
灵芝多糖 对心肌的保护作用
1 对心肌缺血再灌注的保护作用
缺血性心肌病是临床上常见的致死性疾病，可造成心力衰竭。2019 年缺血性心肌病已经在中国人口死因排行中位居第二名，占所有死亡人数的17.6%。再灌注是缺血心肌的治疗方法，但心肌在血流恢复过程当中会再次损伤细胞。Jiang建立了大鼠心肌细胞缺血再灌注导致的心肌损伤模型，发现灵芝多糖 处理的大鼠心肌张力降低，心肌收缩力增强，心率加快，冠脉流量明显增加。随后发现在灌注心肌组织中炎症细胞减少，心肌细胞纤维组织排列整齐，心肌细胞超微结构较完好，凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶3细胞表达下降，证明了灵芝多糖对心肌有保护性作用。此外，灵芝多糖还可缩小梗死面积，并减少心肌梗死血液中肌酸激酶、肌钙蛋白含量。一氧化氮是由一氧化氮合酶催化L-精氨酸而形成，对于调节心血管系统平衡发挥重要作用。当心肌缺血再灌注后可导致心肌细胞受损害加剧，一氧化氮合酶 可诱导NO增加。Yang等以家兔为实验对象建立心肌缺血再灌注模型（失血性休克40 min），与生理盐水再灌注相比，灵芝多糖可降低内皮型一氧化氮合酶活性，减少NO含量来保护失血休克再灌注的心肌细胞。
2 降低糖尿病引起的心肌损伤
糖尿病是常见的慢性病，血糖持续处于高糖水平可引起血管壁变窄，弹力下降，导致全身血管损伤，引起不同类型的并发症。以糖尿病心脏病最为严重，包括糖尿病冠心病、糖尿病心肌病、微血管病变等均可导致心肌发生肥大、纤维化等病理变化。灵芝多糖可通过调节血糖水平间接性减轻心肌损伤。Xiao用链脲佐菌素注射液和高脂饮食构建大鼠糖尿病模型，并给予灵芝多糖做治疗组，实时荧光定量聚合酶链式反应检测糖代谢的几种关键酶。结果显示给予灵芝多糖后糖原分解关键酶：糖原磷酸化酶，糖异生途径关键酶： 果糖-1,6- 二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的肝脏mRNA 表达水平降低。随后该团队又进一步阐明了灵芝多糖的F31 成分可能通过激活腺苷酸活化蛋白激酶进而下调肝脏葡萄糖调节酶mRNA水平。灵芝多糖 还可通过抑制胰岛细胞中促凋亡蛋白的表达，改善抗凋亡蛋白在Ⅱ型糖尿病大鼠胰腺组织中的表达来保护胰岛细胞。也可通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路改善糖尿病引起的主动脉松弛。近期，灵芝子实体中提取出了一种新型蛋白多糖FYGL，可以竞争性抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B。蛋白酪氨酸磷酸酶1B是胰岛素的负调控因子，因此揭示FYGL 具有降血糖的潜在机制。同时FYGL 可作用于胰腺并改善大鼠胰腺细胞凋亡，恢复T2DM大鼠胰腺组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达，增强胰岛素分泌和胰岛细胞活性，为糖尿病的治疗提供了新对策。
3 抑制氧化应激
氧化应激即活性氧和活性氮等高活性分子过度形成和/或去除不足。活性氧包括自由基和及非自由基物质，是导致心肌损伤、心肌纤维化的原因之一。正常情况下，人体会不断产生和清除自由基以保持动态平衡，但在多种病理因素存在下，其衍生物活性氧和活性氮等物质诱导的氧化应激会导致基因表达、信号转导发生异常改变以及程序性心肌细胞死亡通路被激活。如血糖浓度增高可使线粒体中超氧阴离子产生增加，产生糖基化终末产物并与活性氧相互作用导致心肌损伤加重。灵芝多糖 作为外源抗氧化剂，可增加清除氧自由基的酶，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶的含量，降低过氧化产物丙二醛的产生，并激活抗氧化基因血红素氧合酶-1转录，从而激活抗氧化途径。核因子E2 相关因子2为氧化应激负调控因子，可调节哺乳动物细胞的氧化还原平衡并激活抗氧化剂，其中核因子E2 相关因子2结构域与抑制蛋白Kelch 样ECH 相关蛋白1相结合，促进核因子E2 相关因子2的泛素化和最终降解。在应激条件下，Keap1 半胱氨酸残基氧化导致核因子E2 相关因子2从Kelch 样ECH 相关蛋白1 中释放并易位到细胞核，激活抗氧化基因的转录。灵芝多糖 可通过上调核因子E2 相关因子2的表达水平发挥抑制氧化应激的作用。多种因素造成的核因子E2 相关因子2下调可引起下游物质溶质载体家族7 成员11及谷胱甘肽过氧化物酶4活性下降，进而诱发氧化应激，造成心肌细胞铁死亡,但灵芝多糖 能否通过上调核因子E2 相关因子2来抑制铁死亡还缺乏研究。氧化应激还可激活p38 丝裂原活化蛋白激酶，从而诱导心肌细胞发生病理变化。p38 丝裂原活化蛋白激酶 是一种关键的丝氨酸/苏氨酸激酶，其信号被认为在应激心肌细胞中起关键作用。p38 丝裂原活化蛋白激酶激活可导致心肌收缩力下降，心肌肥大，心肌纤维化，最终造成心力衰竭。因此，抑制p38 丝裂原活化蛋白激酶可改善炎症反应，保护心肌细胞免于凋亡。国内学者给予小鼠5.4 mg/kg 曲美他嗪灌胃构建心力衰竭模型，给予不同浓度的灵芝多糖 作为用药组，结果显示灵芝多糖 组可使大鼠心肌组织中p38、p-p38表达水平降低，同时下调心肌纤维化标志因子转化生长因子-β1蛋白及NA+-K+-ATP 酶、Ca2+-ATP 酶在心肌组织中的分子表达水平，验证了灵芝多糖抑制p38丝裂原活化蛋白激酶信号激活，防止心肌细胞凋亡的生物学作用。
4 改善心肌重构
各种原因导致的心肌损伤会使心肌发生适应性反应，即细胞形态上发生变化，心肌形成代偿性肥大增厚，最终造成心肌重构。灵芝多糖可调节Akt 与糖原合成酶激酶3β相关通路，增加心肌中Akt、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）、磷酸化糖原合成酶激酶-3β和糖原合成酶激酶3β表达水平。还可下调TGF-β1 以及基质金属蛋白酶的表达，从而调节细胞的分化、增殖、存活和凋亡，改善心肌胶原纤维化导致的心室进行性扩张，逆转心肌重构。PPARγ 及其共激活因子1α在控制心脏代谢中起关键作用。已有研究表明灵芝多糖 可刺激小鼠心脏中PPARγ 及其共激活因子1α的水平升高，若给予PPARγ 抑制剂T0070907，心肌肥大标志物：心房钠尿肽、脑钠肽和β-肌球蛋白重链的表达水平增加，并上调细胞纤维化因子：Ⅰ型胶原蛋白、III 型胶原蛋白、α-平滑肌肌动蛋白和纤连蛋白的mRNA 水平。但关于灵芝多糖激活PPARγ的详细机制以及PPARγ 与激活因子1α之间的关系尚不明朗。此外核因子κB是参与细胞炎症和免疫反应的关键核转录因子，灵芝多糖 可调节NF-κB 信号通路从而改善心肌重构。
5 改善血清血脂防止心肌病变
高脂血症为我国常见代谢异常性病症，与遗传、饮食、运动、生活方式及不良习惯息息相关。机体长期处于高脂血症会严重影响心脏功能。目前临床上主要以降脂药物为治疗手段，但多数降脂药物副作用大，数年使用会引发其它身体不适症状。灵芝多糖 可降低血清中胆固醇 、甘油三酯、低密度脂蛋白等脂类成分，促使胆固醇在肝脏中代谢。抑制有利于脂肪生成的酶，如脂肪酸合成酶及乙酰辅酶A 羧化酶，同时促进脂肪分解可间接性改善心肌病变。胆固醇代谢及降解受到多种细胞色素P450 的调节，包括CYP51A1、CYP27A1、CYP46A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8B1 和CYP39A1。其中CYP7A1、CYP27A1 又称胆固醇7α-羟化酶、线粒体固醇27-羟化酶，灵芝多糖 可以通过肝X 受体-三磷酸腺苷结合盒转运体A1/G1，信号转导使胆固醇逆向转运，抑制肠道法尼醇X 受体、成纤维细胞生长因子15水平从而抑制c-Jun 氨基末端激酶途径，激活CYP7A1、CYP27A1 以及调节脂质代谢的多种靶蛋白，减少脂质堆积，降低动脉粥样硬化的形成[59]。FYGL 通过激活AMPK 信号通路可增加脂肪甘油三酯脂肪酶、激素敏感性脂肪酶和脂蛋白脂肪酶等脂肪分解相关蛋白水平，加速成熟脂肪细胞中的脂质代谢。
6 缓解药物毒性
许多临床药物对心肌均有损害作用，如阿霉素是一种广泛使用的抗肿瘤蒽环类药物，用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肝细胞癌等多种疾病。但其具有心脏毒性，长期应用可造成不可逆的心脏损伤，导致临床应用受限制。遗憾的是目前尚无心脏保护药物能够提供ADR 诱导的心肌病的全谱一级和二级预防。灵芝多糖可抑制ADR 诱导的心肌细胞死亡，但不影响ADR 抗肿瘤能力。灵芝多糖使服用ADR 的小鼠心肌细胞中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症因子表达水平被抑制，抗炎因子白细胞介素-10表达水平则增加，以达到保护心肌细胞的作用。此外，它还可上调ADR 诱导的Nrf2 表达，抑制Caspase 家族中Caspase-3 以及Caspase-8的激活，增大Bcl/Bax，降低乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、CK、天冬氨酸氨基转移酶的表达。一系列研究结果表明了灵芝多糖可缓解ADR 导致的心肌细胞损伤，发挥保护作用。
7 减缓脓毒血症对心肌的损害
脓毒血症是一种由感染引发的全身炎症综合征。据估计，全球每年的发病率为1800万例。脓毒血症可引起多种器官的损伤，包括脑、心、肾、肺和肝。在脓毒血症的并发症中，以心功能障碍最常见和最严重，与脓毒血症患者死亡率密切相关。沉默信息调节因子1是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性组蛋白脱乙酰酶Ⅲ类家族成员，参与多种疾病的进展，还可调节炎症、氧化应激、脂质代谢、衰老等多种生物过程。既往研究发现，沉默信息调节因子1在脓毒血症小鼠心肌组织中表达降低，激活沉默信息调节因子1可改善脓毒血症小鼠的心肌组织功能。灵芝多糖可通过激活沉默信息调节因子1以调控炎症反应、细胞凋亡和增殖，对脓毒血症心功能障碍起到保护作用。最新研究表明灵芝多糖还可调节TNF-α、白细胞介素-17、IL-6、IL-10 等炎症因子，并促进脾脏中CD4+Foxp3+Treg 细胞分化。此外，灵芝多糖降低了细菌负荷，减轻了器官损伤， 并抑制了NF-κB 通路， 在体外，灵芝多糖通过活化的转录信号转导子与激活子5通路促进CD4＋T 细胞分化为Treg细胞，显著增强了脓毒血症小鼠的存活率。灵芝多糖对心肌的保护作用总结见图1。
灵芝一词最早出现在东汉，距今已有2 000 多年的药用历史，因其许多有益效果而闻名。1973 年以来， 灵芝多糖已被确定为灵芝主要的生物活性成分之一，并用于 1985 年生产出肌肉注射药物，是治疗难治性肌病的 少数非激素药物之一，2000 年被 FDA 批准用于临床应用，经过四十多年的临床使用，其疗效、安全性和长 期耐受性已得到神经科医生的认可，它还用于联合治疗，以减少缓解肌病患者所需的糖皮质激素用量，灵芝多糖被世界认可。
近年来越来越多的国内外学者利用体外实验和动物研究均已经验证了灵芝多糖治疗心肌损伤的有益效果。有研究建立了糖尿病小鼠模型，探讨灵芝多糖与降糖药物二甲双胍联合治疗，发现不仅可降低血糖及血脂减缓心肌损伤，而且比单独治疗效果更显著，其安全性在很大程度上也已通过实验观察确定。 因此未来灵芝多糖可能会作为辅助药物常规化于临床疾病治疗当中。
参考文献：张尚博，刘永超，齐鸿伟等.灵芝多糖对心肌保护作用机制的研究进展[J].天然产物研究与开发，2025
