Nat Commun(IF=14.7) | 中药灵芝延缓衰老：关键效用成分灵芝酸A抗衰老作用机制的研究

今天给大家介绍的是2025年发表在《Nat Commun（IF=14.7）》的成果，该研究由华中科技大学同济医学院唐玉涵团队完成，题为High-content screening identifies ganoderic acid A as a senotherapeutic to prevent cellular senescence and extend healthspan in preclinical models。研究构建了一个高内涵筛选模型将灵芝的主要天然成分灵芝酸A（ganoderic acid A，GAA）确定为具有抗衰老特性的天然产物，具有低毒性和良好的药物特性，可防止多种细胞类型的衰老，并延长秀丽隐杆线虫和多种小鼠模型的健康寿命，减轻衰老细胞积累和多个器官的生理衰退。机制上，GAA直接与TCOF1结合以维持核糖体稳态，从而防止细胞衰老。

【主要内容】

老龄化是全球性健康问题，近年来出现诸多抗衰老策略，但衰老的复杂性和异质性使疾病常以老年多病共病形式出现。衰老细胞是功能下降和年龄相关疾病的关键驱动因素，靶向衰老细胞成为主流抗衰老策略。

研究成果概述

2025年3月24日，华中科技大学同济医学院唐玉涵团队在《Nat Commun》发表文章，通过高内涵筛选确定灵芝酸A（GAA）为具有抗衰老特性的天然产物，其在抗衰老方面成果显著：

高内涵筛选鉴定抗衰老天然产物：利用高内涵筛选系统，经三步筛选，从805个潜在抗衰老天然产物中确定GAA。初筛收集805个产物构建衰老细胞模型，112种有作用，47种将SA - β - Gal + 细胞比例降到DMSO对照组70%以下；第2次筛选建立多种衰老模型，12个化合物在4种模型中减少SA - β - Gal + 细胞，6种平均抑制率≥30%；最后一轮筛选分析候选化合物对衰老细胞的有效和安全浓度范围，发现GAA在自然衰老MEF细胞中细胞毒性低，在较宽浓度范围减少SA - β - Gal + 细胞数量，具有低毒性和良好药用特性。

图1 通过高内涵筛选鉴定抗衰老天然产物

GAA改善多种细胞类型和秀丽隐杆线虫的衰老相关表型：构建10个细胞衰老模型，发现GAA干预使SA - β - Gal + 细胞减少；显著延长秀丽隐杆线虫中位寿命和最长寿命，改善脂褐素积累、ROS水平、脂质沉积和SA - β - Gal水平，增强抗氧化应激能力，改善生理功能。

图2 GAA改善多种细胞类型和秀丽隐杆线虫的衰老相关表型

GAA处理的小鼠和细胞无异常增殖和损伤：中年小鼠喂食GAA后，肌酸激酶同工酶、肌酐、丙氨酸转氨酶和代谢指标无异常，多器官病理表现无实质性改变；体外GAA处理后，各种年轻细胞无过度增殖和损伤迹象；GAA不会促进体内肝癌增殖，体外可抑制多种癌细胞集落形成和迁移。

图3 GAA处理的小鼠和细胞无异常增殖和损伤

GAA改善多种早衰小鼠的衰老相关表型：可预防辐照诱导的衰老细胞急性累积的早衰小鼠模型的衰老相关表型；延长老龄小鼠健康寿命；减轻老年小鼠身体、代谢和脑相关功能障碍；预防西方饮食喂养的肥胖小鼠的衰老相关表型。

图4 GAA可预防IR暴露的早衰小鼠的衰老相关表型

GAA通过维持核糖体稳态来防止细胞衰老：对衰老小鼠进行蛋白质组学分析，检测心脏和肾脏蛋白质谱，发现GAA显著逆转器官衰老，KEGG分析显示核糖体和蛋白酶体通路变化显著；在早衰小鼠肾脏和细胞水平验证GAA对核糖体通路的影响，表明GAA通过调节核糖体稳态有效缓解细胞衰老。

图5 GAA可延长老龄小鼠的健康寿命

TCOF1作为GAA的直接结合靶蛋白：通过蛋白芯片筛选潜在GAA结合蛋白，糖蛋白核糖体生物发生因子1（TCOF1）因与核糖体稳态密切相关脱颖而出；分子对接、CETSA、DARTS证实GAA与TCOF1相互作用；TCOF1敲低加重衰老HUVECs核糖体功能障碍，且GAA无法逆转，TCOF1抑制减弱GAA抗衰老作用，表明GAA功能由TCOF1介导；GAA与TCOF1互作，阻止其被磷酸酶诱导的去磷酸化，稳定pTCOF1，支持核糖体蛋白产生，防止细胞衰老。

图6 GAA减轻老年小鼠的身体、代谢和脑相关功能障碍

图7 GAA可预防西方饮食喂养的肥胖小鼠的衰老相关表型

图8 GAA通过维持核糖体稳态来防止细胞衰老

图9 TCOF1作为GAA的直接结合靶蛋白

【研究结论】

通过高内涵筛选，GAA在对抗细胞衰老方面疗效广泛且安全。GAA治疗能防止多个物种衰老、延长健康寿命，在防止与衰老相关的身体功能障碍和代谢失衡方面益处强大，且不会对年轻小鼠和荷瘤小鼠造成器官损伤或过度增殖。其潜在机制是靶向TCOF1维持核糖体稳态，减轻细胞衰老。这些发现为预防衰老过程中的发病率提供机会，需进一步转化和临床试验以实现更长寿、更健康生活的目标 。

文献链接

https://mp.weixin.qq.com/s/MoWuMdHa1_QdHv1seuLYWg