Nature Communications | 灵芝酸 A：天然来源的新型衰老治疗剂，为健康衰老带来新希望
人口老龄化已成为全球重大公共卫生挑战，延缓细胞衰老、延长健康寿命（healthspan）、降低衰老相关疾病的发生风险，是当下衰老生物学与转化医学领域的研究热点。近日，华中科技大学同济医学院团队在《Nature Communications》发表文章，通过高内涵筛选发现灵芝的主要活性成分灵芝酸A（Ganoderic acid A, GAA）是一种低毒性、药物学性质优良的新型衰老治疗剂，其可通过靶向结合TCOF1 维持核糖体稳态，有效抑制细胞衰老，并在多种临床前模型中显著改善衰老相关表型、延长健康寿命。这一发现为开发天然来源的抗衰策略提供了全新的分子靶点与临床转化方向。
细胞衰老是机体衰老和衰老相关疾病发生的核心驱动因素，其特征为细胞周期停滞、抗凋亡能力增强及衰老相关分泌表型（SASP）释放。目前已有的抗衰老策略如雷帕霉素、二甲双胍药物等，其应用受限于细胞类型特异性、细胞毒性，或治疗窗狭窄等，预防性抗衰药物的研发仍面临衰老细胞异质性、器官衰老复杂性等挑战。研究团队构建了基于高内涵成像的天然产物筛选平台，以复制性衰老的IMR-90 细胞为初筛模型，对 805 种潜在抗衰天然产物进行三轮严格筛选：初筛排除具有细胞毒性、加重衰老表型的化合物，获得 112 种候选物；利用复制、氧化、基因毒性应激及混合刺激诱导的 4 种人脐静脉内皮细胞（HUVEC）衰老模型，筛选出 12 种广谱抑制衰老的化合物，进一步结合细胞损伤、增殖能力指标确定 6 种候选物（图1）。
图1 通过高含量筛选识别抗衰老天然产物
最终在小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）和人肝细胞 L02 的衰老模型中，验证了灵芝酸A的优异性能—— 其在 0.1~1000 μM 浓度范围内均表现出低细胞毒性，且 0.1~100 μM 即可显著降低 SA-β-Gal 阳性衰老细胞比例，同时符合 Lipinski 类药规则，ADMET 分析显示其毒性显著低于其他候选物。
进一步在小鼠、大鼠、人源的10 种不同类型细胞（脂肪前体细胞、肌细胞、肾细胞、心肌细胞、干细胞等）衰老模型中验证发现，灵芝酸 A 可使 SA-β-Gal 阳性细胞减少 5%~65%，乳酸脱氢酶（LDH）释放减少 9%~34%，并显著促进细胞增殖、缩小衰老细胞核面积，证实其抗细胞衰老作用具有广谱性。
在秀丽隐杆线虫模型中，灵芝酸A 以剂量依赖方式延长线虫中位和最大寿命，1000 μM 时最大寿命延长 26%，效果与经典抗衰药物雷帕霉素相当。更重要的是，灵芝酸 A 可显著提升线虫的抗逆能力：在30℃热应激和 1.5% H₂O₂氧化应激条件下，其可使线虫平均寿命分别延长 35% 和 12%；同时能显著减少线虫脂褐素积累、活性氧（ROS）水平和脂质沉积，改善线虫的自发运动、身体弯曲和咽部泵动能力，证实其可有效延长线虫健康寿命。
小鼠模型：覆盖早衰、自然衰老、饮食性肥胖，多维度改善衰老表型
研究团队在三种经典衰老相关小鼠模型中系统验证了灵芝酸A 的体内抗衰效应，且其安全性和有效性显著优于经典衰老裂解剂达沙替尼 + 槲皮素（DQ）：
辐照诱导的早衰小鼠：灵芝酸A 可缓解脾、睾丸的病理损伤，减少心、肝、肾、肺等多器官 SA-β-Gal 阳性细胞积累，抑制衰老标志物 γH2AX、p16^INK4a 表达及 SASP 因子 IL-6 释放；与 DQ 相比，灵芝酸 A 无明显肝肾毒性，还可提升胰岛素和高密度脂蛋白水平，改善代谢紊乱，并恢复小鼠运动能力和肌肉力量。
自然衰老小鼠（16 月龄干预 6 个月）：灵芝酸A 使小鼠 24 月龄时的预期寿命延长约 13 天（相当于人类 69 岁时延长 1 年以上），并通过临床相关衰弱指数评估发现，其可使衰弱发生率降低、严重程度延迟，衰弱曲线下面积减少 20%；同时显著抑制多器官衰老标志物 p53、p21、p16^INK4a 表达，提升抗衰老蛋白 klotho 水平（37%），降低 IL-6 水平（52%），逆转心肌、肝、肾、肺的病理损伤，并改善小鼠的运动能力（跑步机最大跑步距离提升 70%）、骨密度和软骨完整性。
西式饮食诱导的肥胖小鼠：肥胖是典型的衰老相关疾病危险因素，灵芝酸A 可减少肥胖小鼠多器官衰老细胞积累，缓解器官纤维化，降低血脂（TG、FFA、TC、LDL-C）、改善糖脂代谢和胰岛素抵抗，同时恢复小鼠肌肉量和骨骼微结构，提升物理功能（图2）。
值得注意的是，灵芝酸A 展现出独特的代谢灵活性：在早衰和自然衰老小鼠中维持体重，在肥胖小鼠中减少脂肪堆积，可根据机体代谢需求调节表型，这一特性使其在不同衰老相关病理状态中均具有应用潜力。
图2 GAA 治疗不会在中年小鼠和带肿瘤小鼠中引起异常增生或损伤
安全性佐证：无异常增殖，还可抑制肿瘤细胞恶性表型
作为预防性抗衰药物，细胞增殖安全性是关键。研究发现：
灵芝酸A 处理中年小鼠 3 个月，未引起小鼠外观、行为异常，肝肾心功能生化指标无异常，各器官无病理损伤，且对年轻细胞无过度增殖和损伤作用；
在肝癌荷瘤小鼠模型中，灵芝酸A 不促进肿瘤生长，反而使肿瘤细胞增殖能力降低 50%，并可抑制肝癌、食管癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞的集落形成和迁移能力，证实其无致瘤风险，还具有一定的抗肿瘤活性。
这一特性显著优于现有抗衰药物（如雷帕霉素易引发贫血、腹泻，二甲双胍可能导致乳酸酸中毒，DQ 存在造血和胃肠道副作用），为其临床转化奠定了重要的安全性基础。
机制解析：靶向结合TCOF1，维持核糖体稳态抑制细胞衰老
为探究灵芝酸A 抗衰的分子机制，研究团队开展了蛋白质组学、分子互作等一系列实验，发现核糖体通路紊乱是细胞衰老的重要驱动因素，而灵芝酸A 的核心作用机制为靶向结合TCOF1，维持核糖体稳态。
核糖体通路是灵芝酸A 的核心调控靶点：蛋白质组学和KEGG、GO 富集分析显示，灵芝酸 A 可显著调控衰老小鼠心、肾及衰老 HUVEC 中核糖体相关通路，上调核糖体生物发生和翻译功能；抑制核糖体生物发生（CX-5461）或翻译延伸（环己酰亚胺）可诱导年轻细胞衰老，而灵芝酸 A 可部分逆转该效应，证实核糖体稳态失衡是细胞衰老的上游诱因，而灵芝酸 A 可修复核糖体功能障碍（图3）。
图3 GAA 部分通过改善核糖体功能障碍来缓解细胞衰老
灵芝酸A 直接结合并稳定 TCOF1：通过人蛋白微阵列筛选发现，灵芝酸A 可特异性结合TCOF1（Treacle 核糖体生物发生因子 1），分子对接和细胞热位移分析（CETSA）证实二者存在直接相互作用（结合能 - 5.8 kcal/mol）；TCOF1 是核糖体生物发生的关键调控因子，其敲低会加剧衰老细胞的核糖体功能障碍，且完全阻断灵芝酸 A 的抗衰效应，证实 TCOF1 是灵芝酸 A 发挥抗衰作用的关键分子靶点。
灵芝酸A 维持 TCOF1 磷酸化水平，稳定核糖体生物发生：灵芝酸A 不改变 TCOF1 的表达量，但可通过结合 TCOF1 阻止其被磷酸酶去磷酸化，维持其磷酸化活性；磷酸化的 TCOF1 可促进核糖体蛋白（RPs）的合成，保证核糖体生物发生和翻译功能正常，进而抑制 DNA 损伤反应（DDR）、ZAKα 激酶激活等衰老相关信号通路，最终缓解细胞衰老（图4）。
图4 鉴定 TCOF1 为 GAA 的直接结合蛋白
该研究首次系统证实了灵芝酸A 的天然衰老治疗剂属性，其兼具广谱抗衰、低毒安全、药物学性质优良三大核心优势，且作用机制明确—— 通过靶向 TCOF1 维持核糖体稳态，从上游抑制细胞衰老的发生。这一发现不仅为灵芝的传统药用价值提供了现代分子生物学佐证，更重要的是：构建了多维度、高内涵的天然抗衰产物筛选平台，为后续天然产物抗衰研究提供了标准化技术体系；揭示了核糖体稳态失衡在细胞衰老中的核心作用，证实TCOF1 是新的抗衰分子靶点，丰富了衰老的分子调控网络；为开发天然来源、可临床转化的预防性抗衰药物提供了全新候选分子，灵芝酸A 有望成为延缓衰老、防治衰老相关疾病（如肥胖、心血管疾病、神经退行性疾病）的潜在药物。
当然，该研究仍处于临床前阶段，后续还需开展大样本、长期的动物实验及临床试验，验证灵芝酸A 在人体中的药代动力学、长期安全性和抗衰效应，同时进一步优化其给药方式和剂量，推动其从基础研究走向临床应用。但不可否认，这一研究为健康衰老的干预策略开辟了新的道路，也让天然产物在抗衰领域的价值得到了进一步彰显。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-58188-5
