缺血性卒中依然是全球范围内致死和长期残疾的主要因素。借助溶栓或机械取栓实现血管再通被认为是急性缺血性卒中的标准治疗手段。然而，再灌注治疗的时间窗具有局限性，以及缺血/再灌注损伤可能引发的并发症，致使众多患者无法从这些干预举措中受益。小胶质细胞介导的神经炎症在急性缺血性脑损伤中发挥着关键作用。缺血性卒中发生之后，小胶质细胞迅速被激活，于损伤区域和梗死周围区域释放促炎细胞因子。这种炎症反应不仅会加剧局部损伤，还会破坏血脑屏障（BBB）的完整性，进而导致外周免疫细胞浸润，造成进一步的继发性损伤。因此，针对小胶质细胞介导的炎症通路实施干预，为缺血性卒中的治疗提供了具有前景的策略。

灵芝酸（GAs）是从灵芝中提取的具有生物活性的羊毛甾烷型三萜类化合物，因其多样的药理特性，包括免疫调节和抗炎作用而备受关注。作为灵芝的次生代谢产物，灵芝酸在东亚传统上一直被用于其宣称的健康益处，比如延年益寿和增强免疫功能。近期研究显示，灵芝酸能够调节关键的信号通路，如由TLR4介导的MAPK和NF-κB通路，这些通路在缺血性脑卒中的发病机制中起着关键作用。此外，有报道称几种单独的灵芝酸单体在小胶质细胞中表现出抗炎特性，这表明它们在神经炎症性疾病中可能具有潜在的治疗应用。然而，灵芝酸是否能对脑缺血损伤提供保护作用仍有待进一步阐明。

图1. 通过高效液相色谱法鉴定灵芝酸的成分

本研究以接受短暂性中脑动脉阻塞（tMCAO）的小鼠作为局灶性脑缺血的体内模型，LPS 处理的小胶质细胞被用作体外模型，以评估小胶质细胞的激活。无论是体外还是体内模型，灵芝酸GAs 治疗显著缓解了脑缺血损伤，抑制了小胶质细胞过度激活，并降低了炎症性细胞因子表达。在机制上，GAs 中的八种主要单体，特别是 GA-K，被发现能靶向髓系分化蛋白 2（MD2），从而阻止其与 Toll 样受体 4（TLR4）的相互作用，进而抑制 MAPK 和 NF-κB 通路。在缺血条件下发现 MD2 表达过度。在缺乏 MD2 的小鼠中，小胶质细胞的激活得到了抑制，并且观察到了对缺血损伤的神经保护作用，这一作用不受 GAs 的影响。这些发现表明，GAs，尤其是 GA-K，通过调节小胶质细胞介导的神经炎症，在缺血性卒中中提供神经保护，MD2 可能成为中风患者的有前景治疗靶点。灵芝酸通过靶向髓样分化因子 2（MD2）减轻脑缺血再灌注损伤，这表明灵芝酸有望成为治疗缺血性中风相关脑损伤的潜在候选药物。

图2. 灵芝酸缓解脑缺血损伤的可能机制。灵芝酸单体直接与髓样分化蛋白 2（MD2）相互作用，阻止 MD2 与 Toll 样受体 4（TLR4）二聚化，以及随后的下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活。这一过程降低了炎症介质的生成，并减少了小胶质细胞的过度活化。

缺血性脑卒中是一种严重的脑血管疾病，其特点是症状起病迅速，包括肌肉无力、精神错乱、失去平衡或协调、突然昏厥、瘫痪等显著表现。尽管在治疗缺血性中风方面付出了巨大的努力，但只有重组组织型纤溶酶原激活剂（r-tPA）获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于治疗缺血性脑卒中。在中国，许多中药，如灵芝，已被广泛用于减轻脑损伤。然而，有效成分和潜在的作用机制仍然知之甚少。这项研究首次提出证据表明，灵芝酸GA作为一类天然的MD2拮抗剂，对急性脑缺血损伤具有神经保护作用。我们的数据表明，GA，特别是GA-K，可以特异性地与MD2相互作用。这种相互作用减少了MD2/TLR4复合物的形成以及MAPK和NF-κB通路的下游激活。因此，这导致炎症介质产生减少并抑制过度的小胶质细胞激活。此外，本研究结果表明MD2在缺血性卒中的进展中起着关键作用。