数学模型精准筛选七株共生菌，为抗击耐药菌感染开辟新路径

法国国家农业食品与环境研究院（INRAE）领衔的研究团队在《Microbiome》期刊发表最新研究成果。通过结合数学模型与生物学实验，团队成功筛选出一个由七株肠道共生菌组成的复合菌群（Mix7），证实其能有效促进抗生素损伤后肠道菌群的恢复，并显著降低耐万古霉素肠球菌（VRE）的肠道定植水平。该研究为开发针对VRE感染等抗生素相关菌群失调的个性化活菌生物治疗产品（LBP）提供了新的候选方案和生物标志物思路。

一、研究背景：VRE感染的临床挑战与菌群屏障策略

耐万古霉素肠球菌是医院内感染的重要病原体，尤其对免疫抑制患者（如中性粒细胞减少或骨髓移植患者）威胁巨大。胃肠道是VRE的储库，在抗生素导致菌群失调后，VRE会大量增殖，并可能易位入血引发致命感染。恢复肠道菌群的“生态屏障效应”是控制VRE定植的关键策略。相较于粪菌移植，由明确菌株组成的活菌生物治疗产品具有更高的安全性和可控性，是当前微生态治疗的重要发展方向。

二、研究方法：跨学科手段理性筛选关键菌株

研究人员首先在经抗生素处理并接种VRE的小鼠模型中，进行为期3周的纵向研究，持续监测粪便菌群组成（16S rRNA基因测序）和VRE载量。通过结合生物学数据和改进的广义Lotka-Volterra模型进行惩罚回归分析（LASSO），从549个丰度较高的操作分类单元（OTUs）中，识别出15个与VRE清除速率呈负相关的OTUs，意味着这些细菌的存在可能抑制VRE生长。基于上述分析结果，研究人员从公共和私人菌种保藏中心获得了与6个关键OTUs对应或相关的可培养菌株，并额外增加一株关联性最强的菌株，最终构建出一个包含7株菌的复合菌群Mix7。这7株菌分别属于毛螺菌科（Lachnospiraceae，3株）、鼠杆菌科（Muribaculaceae，1株）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae，1株）和乳杆菌科（Lactobacillaceae，2株）。

图1 与VRE菌群屏障效应相关的OTUs鉴定^[1]

三、主要发现：Mix7有效抑制VRE并促进菌群恢复

在两种不同品系的小鼠（CF1和BALB/c）模型中，每日补充Mix7可显著降低VRE在感染高峰期的载量以及后期的持续定植水平。但并非所有补充Mix7的小鼠都表现出相同的VRE清除效果，存在明显的个体差异。约30%-70%的小鼠为“应答者”。

体外实验表明，Mix7中任何一株菌或其组合的培养上清液均不能直接抑制VRE生长，提示其作用机制是通过调节肠道微环境或宿主菌群间接实现的。微生物组学分析显示，Mix7能加速抗生素损伤后肠道菌群结构和多样性的恢复，尤其促进了拟杆菌门的重建。

“剔除”实验证实，Mix7中的鼠杆菌科代表菌株Muribaculum intestinale YL27是发挥抗VRE效应所必需的，但其单独使用无效，必须与其他至少一株菌协同才能发挥作用。在一种“菌群失调稳定状态”模型中，应答Mix7的小鼠其盲肠内容物中的短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）水平和多种代谢物（如胆汁酸、氨基酸）谱更接近健康状态，表明Mix7还能促进菌群功能的恢复。

图2 验证补充七种共生菌混合物（Mix7）对耐万古霉素肠球菌（VRE）的抑制效果^[1]

总结与展望

本研究展示了一种结合数学模型理性筛选功能菌株的有效策略，所获得的Mix7菌群不仅能特异性抑制VRE，更能整体促进肠道菌群的生态和功能恢复。尽管存在个体差异，但该研究为理解菌群屏障作用机制和开发下一代个性化微生态疗法指明了方向。未来，针对特定易感人群（如免疫抑制患者），基于此类明确菌株组合的LBP，辅以预测性生物标志物，有望成为对抗抗生素耐药性挑战的新武器。

参考文献：

[1] Jan et al., A consortium of seven commensal bacteria promotes gut microbiota recovery and strengthens ecological barrier against vancomycin-resistant enterococci. Microbiome, 2025, 13: 129. DOI: 10.1186/s40168-025-02127-5.