Nature子刊｜噬菌体来了，细菌先“自毁”：dITP 如何一键启动 Kongming 免疫系统？

细菌面对噬菌体，并不总是选择“精准击杀病毒”。

有时，它们会启动一种更决绝的策略：主动耗尽自身关键代谢物，牺牲被感染细胞，阻断噬菌体继续扩增。

2026年6月26日，湖北大学生命科学学院邢琼、马立新、黄凤涛团队在Nature Communications 上发表论文，题为：“dITP-induced remodeling activates the filamentous effector complex in Kongming anti-phage defense”，解析了一个颇具中国特色名字的抗噬菌体系统——Kongming system（孔明系统）。研究发现，这套系统利用一种非常规核苷酸信号分子 dITP，将原本“静止待命”的蛋白丝状复合物，重构为具有 NADase 活性的杀伤机器。

更关键的是：它刷新了我们对细菌核苷酸免疫信号系统激活方式的理解。

一、Kongming 系统：一套由 dITP 驱动的抗噬菌体开关

Kongming 系统主要由三个蛋白组成：

KomA：参与产生信号分子；

KomB：负责识别 dITP；

KomC：真正执行杀伤功能的 SIR2 类效应蛋白。

当噬菌体感染细菌后，系统会借用噬菌体编码的 DNK、宿主 NDK 以及自身 KomA，将胞内代谢物逐步转化为 dITP（2'-deoxyinosine triphosphate）。

随后，dITP 结合 KomB，激活 KomBC 效应复合物。被激活的 KomC 获得强 NADase 活性，大量水解 NAD⁺，最终诱导感染细胞死亡。

这是一种典型的 abortive infection（流产感染） 策略：不让病毒带着宿主一起活下去，而是让感染细胞提前“断电”，把噬菌体复制扼杀在局部。

二、最大亮点：它不是“组装成丝”，而是“丝状复合物重构”

在很多已知的核苷酸免疫系统中，例如部分 CBASS、Thoeris 和 III 型 CRISPR 系统，效应蛋白通常在无信号时以单体、二聚体或低聚体存在。

当信号分子出现后，它们才会进一步组装成高阶丝状结构，并转变为活性状态。

但 Kongming 系统不一样。

研究者利用冷冻电镜发现：

即使没有 dITP，KomBC 本身就已经预组装成螺旋丝状复合物。

这个“待命状态”的丝状结构由重复排列的 4:4 KomB-KomC 单元构成：KomC 位于中间，KomB 分布在两侧。

dITP 到来后，并不会简单地让 KomBC“从无到有”形成丝，而是推动原有丝状结构经历一系列构象变化：

dITP 首先结合 KomB；

KomB 局部构象发生变化；

KomB–KomC 界面被逐步重塑；

KomC 四聚体从开放构象转变为闭合的“四叶草样”构象；

KomC 最终形成能够水解 NAD⁺ 的活性状态。

换句话说，dITP 在这里不是简单的“开关”，而更像一把扳手：它不负责搭建机器，而是负责把一台已经装好的机器，扭转到真正能工作的状态。

三、dITP 为什么如此特别？

dITP 并不是常见的 ATP、GTP 或 cGAMP，而是一种带有特殊碱基和脱氧核糖特征的核苷酸。

研究显示，KomB 对 dITP 的识别非常严格。其中：

K49、R8 等残基参与识别三磷酸基团；

F140、Q141、W142 等残基参与识别碱基和脱氧核糖；

多个关键位点突变后，Kongming 系统的抗噬菌体能力和 NADase 活性几乎完全消失。

尤其值得注意的是，KomB 与经典 inosine triphosphatase 在结构上相似，但功能已经发生“改造”。

经典 ITPase 的职责是水解异常核苷酸；而 Kongming 系统中的 KomB 则失去了水解功能，保留并强化了对 dITP 的识别能力。

也就是说，KomB 从一个“代谢清除酶”，演化成了一个“感染信号传感器”。

这再次说明：蛋白质进化并不一定是获得全新折叠，而常常是对既有蛋白功能进行重新编程。

四、丝状结构不是装饰，而是激活所必需的骨架

研究者进一步突变了负责相邻 KomBC 单元连接的关键位点，例如 KomC 中参与丝状堆叠的 loop1 和 R77。

结果发现：

这些突变体仍可形成局部KomB-KomC复合物；

但无法维持完整的高阶丝状装配；

同时，抗噬菌体能力显著丢失；

NADase活性也基本消失。

这说明 KomBC 的丝状结构并不是“蛋白聚集现象”，而是功能不可缺少的组织形式。

对于做蛋白设计、合成生物学或 CRISPR 调控的研究者来说，这一点很有启发：蛋白活性不只由“有没有结合”决定，也常常取决于它能否进入正确的高阶装配状态。

五、KomC 如何变成 NAD⁺ 消耗机器？

KomC 属于 SIR2 蛋白家族。

传统上，SIR2/Sirtuin 常被视为 NAD⁺ 依赖性去乙酰化酶；但近年来，越来越多细菌免疫系统中的 SIR2 蛋白被发现具有 NADase 活性，可以通过消耗 NAD⁺ 触发抗病毒反应。

这项研究发现，KomC 在激活过程中有一段区域发生显著位移，并靠近预测的 NAD⁺ 结合位点。

其中一个关键残基——D194——尤其重要：

D194A 突变会完全丢失抗噬菌体能力；

同时失去 NADase 活性；

序列比对显示，该位点在免疫相关 SIR2 NADase 中高度保守；

但在经典 NAD⁺ 依赖性去乙酰化酶中并不保守。

这提示 D194 可能是 SIR2 蛋白从“调控型去乙酰化酶”走向“免疫型 NADase 效应器”的关键演化节点之一。

六、这项工作带来了什么启发？

1. 核苷酸信号系统的激活模式比想象中更多样

此前常见的逻辑是：信号分子出现 → 效应蛋白聚合 → 形成活性复合物。

而 Kongming 系统展示了另一种模式：效应复合物预先组装成丝 → 信号分子触发构象重塑 → 丝状复合物转变为活性状态。

“预组装 + 架构重塑”可能是细菌免疫系统中尚未被充分认识的一类调控模式。

2. dITP 可能不只是代谢废物

过去，异常核苷酸通常被认为需要被清除，以避免损伤 DNA 或扰乱复制。

但在 Kongming 系统中，dITP 被重新利用为感染报警信号。

这体现出一个很有意思的免疫学逻辑：对细胞有潜在风险的代谢异常物，也可以被进化改造成抗病毒武器。

3. 为核苷酸传感器和人工免疫回路设计提供思路

KomB 已经从水解酶演化为高度特异的 dITP 传感器。未来是否可以通过改造其结合口袋，让它识别其他核苷酸或代谢物？

进一步地，能否借鉴 KomBC 的“预组装—重构激活”逻辑，设计：

可控的 NAD⁺ 消耗模块；

感染或代谢状态响应型细胞开关；

人工抗噬菌体防御回路；

更精细的蛋白质高阶组装调控系统。

这些都值得继续探索。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-74710-9