肠道菌“自制”神经递质：吃进去的胆碱，变成免疫增强剂

人体肠道微生物能产生数千种具有生物活性的小分子代谢物，可通过激活宿主G蛋白偶联受体（GPCR）调控生理机能。但既往研究多局限于体外培养菌的代谢产物，难以反映体内真实情况——即菌群在饮食-微生物-宿主三方交互下经代谢重编程所产生的“体内代谢组”。本研究利用高多重GPCR筛选平台PRESTO-Salsa，系统比较了100株人源共生菌在体外培养与无菌小鼠单定植条件下产生的代谢组对GPCRome的激活谱，重点探究了肠道共生菌通过转化膳食胆碱合成神经递质乙酰胆碱（ACh）的机制，及其对肠道黏膜免疫发育和抗感染的生理意义。

研究发现，同一菌株的体内与体外代谢组GPCR激活谱存在显著差异，主要受宿主酶降解、微生物代谢重编程及饮食底物原位生物转化三大因素驱动。值得注意的是，多株体内来源的共生菌代谢组（而非其体外培养物）能强烈激活毒蕈碱型ACh受体（CHRM4），提示这些菌可在体内将膳食胆碱转化为ACh。能产ACh的菌株包括婴儿肠道中占优势的短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）、长双歧杆菌（Bifidobacterium. longum），以及益生性戊糖片球菌（Pediococcus pentosaceus）等。体外补加1 mM胆碱即可恢复其ACh合成能力，证实限制因子为体内才存在的底物——膳食胆碱。

图1 体内和体外共生菌群代谢组表现出不同的G蛋白偶联受体激活模式^[1]

机制上，研究鉴定出两株菌中负责ACh合成的新型乙酰转移酶——BbChAT（来自B. breve）和PpChAT（来自P. pentosaceus），均属六肽重复乙酰转移酶家族，与大肠杆菌麦芽糖O-乙酰转移酶结构同源但具独特底物特异性。构建BbChAT基因敲除突变株（Δchat B. breve）后，该菌丧失ACh合成能力。

图2 某些肠道共生菌株可产生乙酰胆碱^[1]

功能实验显示，产ACh的野生型B. breve定植无菌小鼠可促进肠道动力（通过CHRM3依赖途径），更重要的是显著增强肠道黏膜IgA反应：结肠固有层浆细胞频率与粪便IgA水平升高，B细胞Igha表达上调，且菌自身被更高水平的IgA包被。该IgA增强效应由烟碱型ACh受体（nAChR）介导（甲瓒米胺可阻断，阿托品无影响）。在复杂SPF小鼠菌群背景下，产ACh B. breve较突变株具定植优势，并能重塑群落结构——抑制潜在有害菌（如Staphylococcus sciuri、Enterococcus spp.）过度增殖，促进互利菌（如Eubacterium dolichum、Ruminococcaceae）定殖。感染模型证实，产ACh B. breve定植小鼠对肠炎沙门氏菌（S. Typhimurium ∆ssaV）感染表现出更强抵抗力，Δchat突变株则失去此保护作用。

图3 产乙酰胆碱短双歧杆菌可改变肠道菌群组成并增强对鼠伤寒沙门氏菌的抵抗力^[1]

本研究揭示了一个此前未被阐明的“膳食-菌群-宿主”轴：富含胆碱的母乳或饮食被肠道特定双歧杆菌和益生性乳酸菌转化为乙酰胆碱，后者通过激活宿主肠黏膜烟碱型ACh受体促进IgA产生、优化菌群组成并增强肠道抗感染屏障，强化宿主-微生物互惠共生关系。同时鉴定的细菌ACh合成酶（BbChAT/PpChAT）为研究微生物神经活性代谢物提供了分子工具。

参考文献：[1] Song et al., Commensal-derived acetylcholine enhances mucosal immune education. Nature, 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10592-7.