细菌变药：基因工程改造的肠道细菌有望对抗胰腺癌

癌症免疫疗法已经彻底改变了许多癌症的治疗，但胰腺癌的治疗仍然格外困难。一个主要原因是胰腺肿瘤通常会形成一种“冷”肿瘤微环境，在这种环境中，肿瘤会阻止免疫细胞发起强有力的攻击。

在《科学进展》杂志上发表的一项新研究中 ，芝加哥大学的研究人员报告了一种有希望的新策略来克服这一障碍，该策略使用 BifidoSumIL-2，一种经过工程改造的长双歧杆菌菌株 ，长双歧杆菌是一种天然存在于肠道中的益生菌，可将免疫刺激疗法直接输送到肿瘤内部。

该疗法通过选择性激活抗癌T细胞来抑制胰腺肿瘤的生长。与化疗、放疗或免疫疗法联合使用时，疗效进一步增强。这项研究表明，BifidoSumIL-2 是一种潜在的、能够有效改善胰腺癌治疗反应的疗法。

一种新型细菌递送策略

“胰腺癌一直是未满足的重大医疗需求，因此这将是我们要攀登的高峰，” 芝加哥大学丹尼尔·K·路德维希杰出服务教授兼放射和细胞肿瘤学系主任拉尔夫·魏克塞尔鲍姆医学博士说道。

这种名为BifidoSumIL-2的新疗法旨在向肿瘤内部释放一种改良的白细胞介素-2 (IL-2)。IL-2是一种强效的免疫分子，能够激活T细胞，帮助人体对抗癌症。然而，传统的IL-2疗法可能会引起有害的副作用，并且也可能激活抑制抗肿瘤免疫反应的免疫细胞。

为了解决这个问题，研究团队使用了SumIL-2，这是一种经过基因工程改造的IL-2，旨在更选择性地刺激抗癌T细胞，同时限制调节性T细胞的激活。通过将SumIL-2导入 长双歧杆菌，研究人员旨在将治疗作用直接集中在肿瘤部位。

这项工作需要跨多个领域的专业知识，从微生物学和合成生物学到肿瘤学和免疫学。

“这是一项高度跨学科的研究，” 芝加哥大学微生物学助理教授马克·米米博士说。“我们必须把了解细菌的人、了解肿瘤的人和了解免疫系统的人聚集在一起，才能使这项研究成为可能。”

改造细菌

双歧杆菌 是一种理想的递送载体，因为它能在厌氧环境（即低氧环境）中茁壮生长，而低氧环境正是包括胰腺肿瘤在内的许多实体瘤的共同特征。健康组织通常具有较高的氧气含量，因此不利于细菌生长。

“双歧杆菌 是专性厌氧菌，因此在有氧环境下无法生长，”米米说。全身注射后，这些细菌会从富氧的健康组织中清除，但在肿瘤的低氧区域可以重新活跃起来。

这种肿瘤趋向性使细菌能够像微型药物工厂一样发挥作用。本质上，这些微型工厂只在需要药物的肿瘤部位生产SumIL-2。研究人员指出， 双歧杆菌 在临床前模型中具有良好的安全性，并且已被广泛认可为益生菌。它常见于酸奶中，因此通常被认为是一种安全、现成的益生菌。

“双歧杆菌 并不是最容易研究的生物，”米米说。“它是厌氧菌，生长缓慢，而且与 大肠杆菌等模式细菌相比，用于操控它的基因工具要有限得多。很多工作都集中在如何可靠地对其进行基因改造上。”

联合治疗可增强疗效

在动物模型中，BifidoSumIL-2选择性地在肿瘤中积累，激活免疫反应，并减缓胰腺肿瘤的生长。该疗法还通过增强抗癌CD8+ T细胞的活性，帮助重塑肿瘤微环境。

当与标准癌症疗法联合使用时，该疗法疗效更佳。与单独使用相比，将 BifidoSumIL-2 与化疗、放疗或抗 PD-L1 免疫疗法联合使用，可进一步提高肿瘤控制率和生存率。

Weichselbaum 说：“这种联合疗法的潜力是该研究最重要的发现之一；BifidoSumIL-2 不仅可以单独使用，还可以与放射疗法、化疗和免疫疗法联合使用。”

尽管结果令人鼓舞，但BifidoSumIL-2尚未进行人体试验。未来的研究需要评估其长期安全性、可能的脱靶效应、免疫反应的持久性，以及该细菌是否可以口服而非注射给药。研究人员也对将这种方法与包括KRAS抑制剂在内的新型胰腺癌疗法相结合感兴趣。

该研究强调了一种日益流行的“细菌作为药物”策略，在这种策略中，经过基因改造的益生菌可以提供一种新的方法，将免疫疗法直接输送到难以治疗的肿瘤中，同时限制对身体其他部位的副作用。

参考文献

Engineered probiotic Bifidobacterium for tumor-targeted pancreatic cancer therapy