金黄色葡萄球菌群体感应系统在皮肤及全身感染中的作用

金黄色葡萄球菌是全球范围内人类细菌感染的主要病原体，约20-30%的人群在鼻腔中无症状携带，可通过接触传播引发从轻微的皮肤软组织感染到危及生命的败血症和感染性心内膜炎等多种疾病。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的出现和扩散进一步加剧了治疗挑战。Agr系统作为金黄色葡萄球菌的核心群体感应调控系统，使细菌能够根据群体密度调节基因表达，在感染的不同阶段灵活切换毒力策略。然而，Agr表达在某些情境下（如医院环境）可能反而成为细菌的负担，促使Agr功能丧失突变株的产生。本综述深入探讨了Agr系统如何通过调控多样化的毒力因子库，使金黄色葡萄球菌适应从共生定植到侵袭性感染的不同生态位，并分析了功能性与失活性Agr菌株在不同感染类型中的差异化作用。

Agr群体感应系统的分子调控网络

Agr系统由agrBDCA操纵子编码，通过自诱导肽介导的信号传导实现群体感应。细菌持续分泌由AgrD前体经AgrB加工形成的AIP，当AIP浓度达到阈值时，跨膜受体AgrC发生自磷酸化，将磷酸基团转移至响应调节因子AgrA，进而激活P2和P3两个双向启动子。P2驱动agrBDCA操纵子的自身正反馈调控，P3则通过RNAIII调控多种毒素的表达。RNAIII不仅编码δ-毒素，还通过其复杂的茎环结构与靶标mRNA相互作用，既促进（如hla）也抑制（如spa）特定基因的翻译。此外，SarA蛋白家族作为Agr的上游调控因子，其中SarA可增强Agr表达，而SarR则在稳定期起刹车作用。这一多层次调控网络赋予了金黄色葡萄球菌灵活的毒力调节能力。

Agr调控的主要毒力因子及其致病机制

Agr系统调控多种毒力因子的表达，其在感染中的病理作用各异。PSMα是一类具有细胞溶解活性的两亲性α-螺旋肽，在低浓度下可通过FPR2激活中性粒细胞产生促炎反应，高浓度时则能直接裂解白细胞、角质形成细胞和红细胞。PSMα3还可调节单核细胞来源的树突状细胞向耐受性表型分化。δ-毒素（RNAIII编码）是强效的肥大细胞脱颗粒诱导剂，参与过敏原特异性IgE的产生和Th2型炎症。α-毒素（Hla）是一种成孔毒素，通过与宿主ADAM10结合形成七聚体β-筒状结构，引起上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞的裂解，同时诱导血小板聚集和炎症小体活化。值得注意的是，α-毒素主要造成组织损伤和宿主死亡，但对细菌载量的影响因感染模型而异。蛋白A（Spa）受Agr负调控，可通过结合IgG Fc段逃避调理吞噬、作为B细胞超抗原诱导细胞凋亡，并通过激活TNFR1诱导炎症反应。Agr还正调控多种蛋白酶（如SspA、SplA-F）和脂肪酶等，其中SspA可降解免疫球蛋白Fc区和角质形成细胞紧密连接。

功能性Agr在特应性皮炎皮肤定植和炎症中的关键作用

金黄色葡萄球菌皮肤定植与特应性皮炎密切相关，30-100%的AD患者皮肤可检出金黄色葡萄球菌，其载量与疾病严重程度呈正相关。一项婴儿皮肤微生物组队列研究发现，1月龄时皮肤携带金黄色葡萄球菌与1岁时是否发展为AD无关，但6月龄时携带则显著增加AD风险。全基因组测序揭示，未发展为AD的婴儿，其皮肤金黄色葡萄球菌在1至6月龄间获得了Agr基因座的功能丧失突变，表明功能性Agr对细菌定植和致病至关重要。小鼠表皮定植模型证实，仅Agr阳性菌株能有效定植并诱导AD样湿疹性皮肤病变。机制上，Agr调控的δ-毒素和PSMα分别通过诱导肥大细胞脱颗粒（促进Th2型炎症和IgE/IL-4产生）和刺激角质形成细胞释放IL-1α、IL-36α（经IL-1R/IL-36R信号通路诱导γδT细胞和ILC3产生IL-17）驱动皮肤炎症。值得注意的是，中性粒细胞缺陷时，Agr和PSMα依赖的细菌可穿透表皮进入真皮层生长，且此时不依赖Agr的SaeR/S系统可能起主导作用，这或许解释了为何免疫正常宿主中Agr对SSTI至关重要，而免疫低下宿主的感染可不依赖Agr。

Agr系统在CA-MRSA皮肤软组织感染中的核心地位

CA-MRSA感染中至少90%表现为皮肤软组织感染，常伴有剧烈疼痛，少数可发展为坏死性筋膜炎等危及生命的感染。流行病学数据显示，Agr功能失调在HA-MRSA中的比例（25-30%）显著高于CA-MRSA（不足5%），提示功能性Agr是CA-MRSA强毒力的关键因素。小鼠皮下注射模型中，Agr全敲除菌株引起的皮肤脓肿、坏死和溃疡显著减轻，细菌载量明显降低。PSMα被证实是细菌逃避中性粒细胞杀伤的重要工具——细菌被吞噬后可逃离吞噬体进入胞质，逃避免疫清除而在真皮层增殖。然而，Agr全敲除菌株的毒力下降程度大于PSM单敲除菌株，提示除PSMα外的其他Agr调控毒素也参与SSTI的致病过程。此外，α-毒素通过ADAM10切割E-钙黏蛋白破坏上皮屏障，促进细菌侵入深层组织。

Agr失活在全身感染和生物膜相关感染中的适应性优势

Agr缺陷型临床分离株在菌血症、心内膜炎和骨髓炎等持续性感染中发生率较高，且与继发感染率和死亡率升高相关。这种看似矛盾的现象可通过以下几种机制解释：（1）Agr阳性菌株虽能逃避吞噬细胞杀伤，但会引发强烈炎症反应最终降低细菌存活，而Agr缺陷株可通过减弱细胞溶解和趋化活性规避中性粒细胞识别和清除；（2）Agr缺陷株具有增强的生物膜形成能力，在医疗植入物表面形成致密生物膜以逃避免疫攻击和抗生素杀伤——小鼠皮下导管感染模型中，Agr功能失调细胞形成的生物膜显著大于Agr阳性细胞，对中性粒细胞攻击的抵抗力更强，且亚抑制浓度抗生素可增加Agr突变频率从而促进生物膜感染；（3）Agr失活解除对蛋白A的抑制，蛋白A可通过结合von Willebrand因子激活血小板聚集（心内膜炎模型中的毒力决定因子）、促进脓肿形成（保护细菌免受免疫清除）和激活TNFR1（肺炎致病性），从而在特定感染情境下发挥毒力作用。值得注意的是，金黄色葡萄球菌群体在感染过程中并非Agr活性均一，而是可动态产生Agr突变株和回复株以适应不同环境压力，这提示未来研究应采用混合群体模型以更真实地模拟临床感染场景。

文献链接：https://doi.org/10.1186/s41232-024-00323-8