兰州兽医研究所揭示PRRSV拮抗宿主抗病毒免疫反应的重要机制

近日，中国农业科学院兰州兽医研究所/兰州大学动物医学与生物安全学院肖书奇教授团队在期刊《mBio》发表题为"PRRSV N protein antagonizes host antiviral immune responses by upregulating HSPA1B to induce autophagic degradation of Fos-related antigen 1"的研究论文，研究揭示了猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）通过上调热休克蛋白HSPA1B、诱导转录因子FRA1自噬降解进而拮抗宿主抗病毒免疫的关键分子机制，该研究为解析PRRSV免疫抑制这一防控难题提供了新的防控思路和靶点。

免疫抑制是PRRSV防控中的重大难题。PRRSV导致的严重免疫抑制使猪体更易遭受继发感染，给全球养猪业造成巨大经济损失，然而PRRSV拮抗宿主抗病毒免疫的具体分子机制尚不够明确。该研究发现，在PRRSV感染猪肺泡巨噬细胞（PRRSV感染的靶细胞）后，宿主细胞中的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（CSF2）表达显著上调，且CSF2通过促进IL15表达抑制PRRSV复制；而转录因子Fos相关抗原1（FRA1）通过转录激活CSF2，增强了CSF2-IL15轴的抗病毒活性。然而，PRRSV进化出了针对宿主这一抗病毒防御反应的拮抗机制。

通过免疫共沉淀、尺寸排阻色谱、表面等离子共振等分析发现，PRRSV N蛋白直接结合分子伴侣HSPA1B与FRA1，并形成三者复合物，显著增强HSPA1B与FRA1的结合亲和力。在PRRSV各蛋白中，N蛋白是上调HSPA1B表达最显著的病毒蛋白；HSPA1B识别FRA1上的KFERQ样基序，在溶酶体相关膜蛋白LAMP2A协助下经分子伴侣自噬（CMA）将FRA1靶向溶酶体降解，从而瓦解宿主CSF2-IL15抗病毒防线。进一步研究发现，PRRSV N蛋白通过这一"劫持自噬途径拮抗免疫反应"策略，实现对宿主抗病毒防线的有效逃逸。以上结果证实，PRRSV N蛋白可通过上调热休克蛋白HSPA1B，进而诱导FRA1的自噬途径降解，从而拮抗宿主细胞CSF2-IL15的抗病毒途径。

该项研究表明，病毒劫持分子伴侣自噬抑制关键免疫调节因子，可能是PRRSV诱导机体免疫抑制的一种重要手段。该研究不仅揭示了PRRSV劫持自噬途径拮抗宿主抗病毒反应的“军备竞赛”机制，也为开发针对PRRSV感染的新型干预策略（靶向CMA途径与细胞因子稳态）提供了重要靶点。

摘要：猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）感染常导致猪出现严重的免疫抑制，然而，PRRSV拮抗宿主抗病毒免疫应答的机制尚不完全清楚。本研究发现，PRRSV感染猪肺泡巨噬细胞（PAMs）后，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（CSF2）显著上调。CSF2上调通过促进IL15表达抑制PRRSV复制，而Fos相关抗原1（FRA1）通过转录调控增强CSF2-IL15轴的抗病毒活性。进一步研究表明，PRRSV N蛋白直接与HSPA1B相互作用，并激活HSPA1B介导的分子伴侣介导的自噬（CMA）以降解FRA1，从而拮抗宿主抗病毒免疫。本研究揭示了PRRSV N蛋白通过上调热休克蛋白HSPA1B促进FRA1自噬降解，进而抑制宿主CSF2-IL15抗病毒通路。该研究为PRRSV与宿主之间的“军备竞赛”提供了新见解，也为开发抗PRRSV感染策略提供了新视角。

研究亮点：

1. 发现宿主抗病毒新机制：PRRSV感染后宿主通过"FRA1-CSF2-IL15"细胞因子调控轴建立抗病毒防御反应来应对病毒感染。

2. 揭示PRRSV拮抗机制：PRRSV N蛋白劫持HSPA1B介导的CMA途径降解FRA1以瓦解宿主CSF2-IL15抗病毒免疫防线。

3. 揭示病毒-宿主对抗机制：刻画"宿主御敌、病毒破防"的军备竞赛，为靶向CMA与细胞因子稳态的抗PRRSV策略提供新靶点。