炎症产物柠檬酸双功能驱动沙门氏菌增殖与毒力，南开大学杨斌/蒋玲艳揭示代谢物感知-毒力整合机制

鼠伤寒沙门氏菌（STm）感染在宿主定植期间触发强烈的肠道炎症应答。尽管宿主炎症应答通常作为防御机制发挥作用，但STm通过利用炎症来源的代谢物来增加细菌增殖和肠道定植，从而颠覆这些过程。2026年8月6日，南开大学杨斌和蒋玲艳共同通讯在PNAS在线发表题为“Host inflammation–derived citrate enhances Salmonella Typhimurium pathogenesis by fueling growth and activating virulence”的研究论文。该研究证明STm诱导的肠道炎症导致管腔柠檬酸显著积累，其在STm致病性中发挥双重作用，既作为支持细菌生长的厌氧发酵底物，又作为毒力激活信号分子。

机制上，CitAB双组分系统检测到发炎肠道中升高的柠檬酸浓度，启动柠檬酸发酵基因的转录激活以促进STm管腔增殖。此外，CitAB介导的柠檬酸感应直接上调hilD——其编码沙门氏菌致病岛1的主调控因子——从而增强III型分泌系统依赖性上皮侵袭。柠檬酸厌氧发酵通路或柠檬酸介导的毒力调控通路的遗传破坏均严重损害STm的肠道定植和侵袭能力。这些发现强调了柠檬酸响应通路作为同时破坏STm代谢适应性和毒力的有前景治疗靶点。

鼠伤寒沙门氏菌（STm）是一种广泛存在的食源性病原体，是全球人类胃肠炎的主要原因，导致显著的发病率和死亡率。经口摄入后，STm有效定植于肠道远端，特别是盲肠和近端结肠。在此位置，它感知宿主信号并精确调控毒力因子的表达以侵入肠上皮。负责STm侵袭能力的关键毒力因子是沙门氏菌致病岛1（SPI-1）内编码的III型分泌系统（T3SS）。SPI-1 T3SS组装成一个针状复合物，跨越细菌和宿主细胞膜，将细菌效应蛋白直接转运至真核细胞质。这些效应物触发肌动蛋白细胞骨架重排，破坏正常上皮刷状缘并驱动膜皱褶以促进细菌内化。在侵袭同时，STm引发强烈的上皮炎症应答，这一过程通常作为宿主对抗入侵病原体的关键防御机制。然而，炎症相关的上皮损伤导致结肠细胞代谢物泄漏至肠腔，显著改变了肠道的代谢谱。通过利用炎症来源的代谢物作为营养底物，STm获得增殖优势，有效竞争过共生微生物群，从而增强其在发炎肠道环境中的传播。然而，STm所利用的炎症来源代谢物的全谱及相关潜在机制仍知之甚少。

柠檬酸是一种弱酸，是存在于所有真核和原核细胞中的普遍代谢物。STm可在有氧或厌氧条件下利用柠檬酸作为碳源和能源进行生长。在有氧条件下，柠檬酸分子通常进入三羧酸（TCA）循环进行完全氧化以产生ATP。对于柠檬酸的厌氧生长，STm采用一种专门的发酵途径，其中柠檬酸裂解酶（CitDEF）切割柠檬酸产生乙酸盐和草酰乙酸，后者被膜结合的草酰乙酸脱羧酶（OadGAB）脱羧产生丙酮酸和二氧化碳（CO₂）。柠檬酸的厌氧利用在转录水平上受CitAB双组分系统（TCS）的严格调控，该系统可感知胞外柠檬酸的存在并诱导柠檬酸发酵必需基因的表达。然而，STm是否通过柠檬酸发酵途径利用柠檬酸作为生长的营养底物，从而在发炎肠道环境中赋予竞争性定植优势，仍不清楚。

图1.柠檬酸通过促进SPI-1基因表达增强STm对宿主上皮细胞的侵袭（摘自PNAS ）

在本研究中，作者证明STm感染诱导的肠道炎症导致肠腔内柠檬酸可用性增加。STm利用宿主炎症来源的柠檬酸作为关键营养物质来促进柠檬酸发酵，从而促进其在发炎肠道中的定植。除作为营养物质外，柠檬酸还作为信号分子通过CitAB TCS激活SPI-1毒力基因的表达，从而增强T3SS介导的宿主上皮细胞侵袭。柠檬酸发酵途径（ΔcitS、ΔcitDEF或ΔoadGAB）或柠檬酸介导的毒力调控途径（ΔcitA或ΔcitB）的遗传破坏在体外和体内均显著减弱了STm的致病性。这些遗传决定因子的治疗靶向可能代表针对STm感染的有效干预策略。