科学家揭示内源性逆转录病毒的“去抑制”，驱动小胶质细胞衰老和阿尔茨海默病之谜！

异染色质的丧失是衰老和细胞衰老的一个标志，并且与重复序列（包括逆转录转座元件，RTEs）的去抑制相关。在成年组织中，RTEs通过多种机制被沉默，其中包括组蛋白变体H3.3的载荷。RTEs在炎症刺激反应中可通过其增强子功能被利用，同时它们本身也是关键促炎转录因子的靶点。总体来说，RTEs失调与衰老、神经退行性疾病、自身免疫疾病以及癌症相关。

染色质修饰可能调节小胶质细胞的发育和活性，异染色质丧失也被发现与致病性Tau蛋白诱导的衰老，以及“暗小胶质细胞”状态存在关联。

一种H3.3的伴侣蛋白DAXX，通过与H3.3以及H3K9甲基转移酶TRIM28-SETDB1复合物的相互作用，抑制来源于病毒的RTEs（即长末端重复RTEs，LTR-RTEs）。研究发现，在小胶质细胞中，DAXX会经干扰素-γ（IFNγ）刺激后上调，但其功能意义尚不清楚。

在最近的《自然·神经科学》杂志上，德国神经退行性疾病研究中心（DZNE）的研究团队发表了最新研究成果[1]，他们发现，DAXX能够维持小胶质细胞稳态并抑制细胞衰老，并在衰老过程中下调。

年轻的成年小胶质细胞中，Daxx缺失会驱动一种反应性表型，特征包括RTEs的染色质去压缩、稳态标志物丢失、细胞周期再进入以及行为改变，导致DNA损伤和小胶质细胞耗竭，随后被同样DAXX缺失且ApoE高表达的小胶质细胞所替代，表现出衰老特征。这种持续的衰老诱导依赖于早幼粒细胞白血病蛋白（PML），它是DAXX的互作因子和干扰素靶基因。

这些发现强调了异染色质维持在保持成年小胶质细胞身份和可塑性中的重要性，并对脑稳态、健康衰老和行为具有更加广泛的意义。

研究人员分析了小胶质细胞从胚胎期到成年期的RTE表达动态。他们发现，24月龄的小胶质细胞中，多个LTR-RTE亚家族富集，与既往研究发现的衰老过程中RTE调控受损相一致。

DAXX在全脑和分离的小胶质细胞中随衰老过程逐渐下调。在12月龄的阿尔茨海默病（AD）模式小鼠（APP/PS1）中也显示出，斑块和非斑块区域的DAXX均较少，且前者更加明显。

体外实验发现，DAXX在稳态下抑制RTE和干扰素刺激基因（ISG）。缺失Daxx使小胶质细胞的反应性状态标志物表达，即使处于稳态下，Daxx缺失小胶质细胞仍表现出抗病毒反应和免疫相关IFNβ加工基因表达上调。

在小鼠中诱导Daxx缺失后，小胶质细胞数量减少，形态发生改变，呈现反应性状态，在CA1区尤为明显。同时，星形胶质细胞也出现增生现象，这些变化与细胞死亡和进入细胞周期有关。缺失Daxx还导致了突触密度下降，小鼠表现出认知受损和焦虑样行为。

研究人员观察到了一种时间分层的基因表达反应，Daxx缺失小胶质细胞的RTE表达在早期就显著升高，随着时间推移，出现稳态基因表达丧失、短暂的反应性/发育性状态，以及稳定诱导疾病相关小胶质细胞（DAM）基因表达。

在染色质谱层面，Daxx缺失后，LTR-RTEs的染色质可及性增加，与免疫调控基因和ISG关联密切。获得可及性的区域富含AP-1相关基序，与小胶质细胞反应性状态相符。此外，研究人员还发现部分发育增强子在Daxx缺失小胶质细胞中表现出更高的可及性，且靠近失调的ISG和DAM基因，而与成年小胶质细胞相关的增强子失去开放性，且靠近下调的稳态基因。

与已发表的衰老小胶质细胞数据的对比显示，Daxx缺失小胶质细胞与24月龄小鼠小胶质细胞有高度重叠，超60%的Daxx缺失小胶质细胞开放区域在衰老小胶质细胞中也开放。

此前的研究已经发现过，DAXX通过与H3.3以及H3K9甲基转移酶TRIM28-SETDB1复合物的相互作用抑制LTR-RTEs。这次，研究人员发现，Daxx缺失导致LTR-RTEs的H3K9me3水平显著降低，而H3.3没有变化，表明DAXX通过H3K9me3维持RTE抑制。

Daxx缺失小胶质细胞会进入一种异常状态，表现出更高的可塑性，并呈现与DAM和ApoE高表达表型高度一致的特征。这种异常状态在老年小鼠中进一步加剧，伴随ApoE在溶酶体中的异常富集以及营养不良神经突。

同时，DNA损伤反应、p53靶基因以及衰老相关分泌表型（SASP）因子在Daxx缺失后即被诱导，并且在1年内长期维持。这一过程依赖于核骨架蛋白PML，它是一种参与衰老调控的DAXX相互作用蛋白。

最后，研究人员在体外的复制性衰老模型中验证了，Daxx过表达能够成功逆转ApoE的高表达，DNA损伤程度和衰老细胞占比，显示出保护作用。

综上所述，这项研究表明，异染色质维持和RTE沉默是防止小胶质细胞身份受到干扰和衰老程序启动的表观遗传屏障，这对于理解健康与疾病状态下的小胶质细胞生物学具有重要意义。