甲氧西林耐药金葡菌的非典型β内酰胺耐药机制及其对致病能力的影响

  金葡菌是常见的革兰氏阳性致病菌，可导致皮肤或软组织感染、菌血症、骨髓炎以及败血症等。金葡菌不仅携带大量的毒力基因，且对大部分的抗生素产生抗性，导致感染难以治愈，特别是甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)。2019年间，MRSA已在全球引发了超过120万的死亡病例。MRSA的耐药性十分严重，尤其是β内酰胺类抗生素。

  β内酰胺类抗生素主要作用于参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBPs)。β内酰胺类抗生素与PBPs反应，接着细胞壁合成反应降低，从而导致细胞死亡。典型的β内酰胺类抗生素耐药机制是：MRSA携带了负责编码PBP2a的mecA基因，一个PBP可以降低β内酰胺类抗生素对细胞壁合成反应的作用，从而使细胞在高浓度的抗生素下得以存活。

  但一直以来，对金葡菌的耐药机制研究都是呈现一个波动状态的。最近，一个非典型的β内酰胺类抗生素耐药机制被报道。该研究报道称，pbp4启动子区域相关的突变表现出高水平的β-内酰胺抗性，表明PBP4在非mecA介导β-内酰胺抗性中起到重要作用。在具有或不具有mecA的菌株中已检测到pbp4启动子相关的突变。前期研究数据表明，在菌株不携带mecA基因的情况下，pbp4启动子相关突变导致PBP4过表达和β-内酰胺抗性。在本研究中，我们通过在MRSA菌株的基因组中引入各种pbp4启动子相关突变，证明PBP4过表达可增加金葡菌中的由mecA介导的相关抗性并且导致β-内酰胺类抗生素的抗性增强。pbp4的启动子和调控区与一个发散转录的基因abcA共享，该基因负责编码一个多种药物外排泵。我们证明启动子突变引起pbp4的上调和abcA的下调，证实抗性表型与PBP4过表达相关。PBP4也与葡萄球菌的致病机制有关，但其确切作用尚不明晰。我们使用秀丽隐杆线虫模型，证明具有增加的PBP4表达的菌株比野生型菌株毒性低，表明通过PBP4介导的β-内酰胺抗性可能以毒力为代价。

  由此表明，PBP4不仅能够像先前证明的那样在甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)背景菌株中而且在MRSA菌株中成为β-内酰胺抗性的重要介质。当两者同时存在时，PBP2a和PBP4的过表达会产生更高水平的β-内酰胺耐药性，从而导致治疗并发症。因此，这项研究表明在临床环境中监测PBP4相关耐药性的重要性，以及了解相关耐药性的机制基础，以便可以开发针对PBP4的治疗方法。另外，增加PBP4表达的金葡菌菌株，其致病性较低，这为研究关于PBP4在金葡菌抗性和发病机理中的作用提供了重要启示。

  参考文献

  1. Satishkumar, N.; Lai, L. Y.; Mukkayyan, N.; Vogel, B. E.; Chatterjee, S. S., A Nonclassical Mechanism of β-Lactam Resistance in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus and Its Effect on Virulence. Microbiol Spectr 2022, 10 (6), e0228422.