诺如病毒候选疫苗II期试验的免疫原性和耐受性

  诺如病毒(NoV)感染是一个全球性的健康问题，与低标准的个人卫生或环境卫生没有特别关系。在已引入常规轮状病毒疫苗接种的国家，NoV已成为儿科急性胃肠炎的主要原因，主要影响非常年幼的儿童。主要的流行NoV株属于GII.4基因型，已被确定为导致儿童最严重和最持久的疾病。GII.4c VLP由三种不同GII.4菌株的共识序列组成，现已经开发出来，以满足对针对不同GII.4变异株的广泛有效疫苗的医疗需求。该GI.1 VLP已被包含在HIL-214中，以覆盖循环NoV的其他主要基因组。这项研究旨在确定这两种VLP的最佳配方，用于针对最脆弱年龄组的儿科疫苗。

  图一 显示了HIL-214研究设计

  在巴拿马和哥伦比亚的两个儿童队列(6-≤12个月,1-≤4岁)中对HilleVax二价病毒样颗粒(VLP)候选疫苗(HIL-214)进行了剂量研究。在第1、29、57和210天检测VLP特异性ELISA Pan-Ig和组织血型结合抗原阻断抗体(HBGA)。在第1天，随机分配到四个相等组的儿童接受肌内注射四种不同的HIL-214制剂，含有15/15，15/50，50/50或50/150μg GI.1/GII.4c基因型VLP和0.5mg Al(OH)3。在第29天，每组中一半的儿童接受了第二次疫苗接种(N=60)，而另一半则接受了盐水安慰剂注射。在第29天，在一剂后，两个年龄组都有较大的Pan-Ig和HBGA反应，有一些剂量依赖性的迹象，并且在年龄较大的儿童中几何平均滴度(GMT)更高。在6-≤12个月大的组中，在第二次给药后观察到滴度进一步增加，但在1-≤4岁组中则不那么增加。第57天的GMT在不同剂量和两个年龄组中大致相似。Pan-Ig和HBGA的GMT持续高于基线。直到第210天。所有制剂均耐受性良好，父母/监护人报告了大部分轻度至中度的短暂性不良事件(AE)，未发生与疫苗相关的严重不良事件(SAE)。HIL-214的进一步发展是必要的，以保护最易感的幼儿免受NoV的侵害。

  在对HIL-214的临床批次规格的评估中，研究发现两个年龄组的儿童耐受性良好，总VLP浓度范围为6μg至4μg。报告的复发性主要包括轻度局部反应和全身性AE，在监测期内迅速消退。第二剂后发病率较低，评估较高剂量VLP后，AE发生率没有持续较高。重要的是，没有报告与疫苗相关的SAE。在第一次接种后四周测量时，以Pan-Ig抗体血清应答率测量的针对疫苗抗原GI.1和GII.4c的免疫应答率是显而易见的，并且通常通过施用第二剂来增强这些免疫反应。对GI.1 VLP的反应最高，两剂在85-100%的队列1组和100%的队列2组在两剂后引发血清反应。对GII.4c VLP的反应较低，即使在两剂后也没有达到对GI.1观察到的高水平，队列67和队列77的泛免疫球血清反应率(SRR)范围分别为86-100%至1–2%。当评估为HBGA阻断抗体滴度时，观察到类似的反应模式，这被认为是对NoV疾病的保护的相关，HBGA反应的总体趋势是随着疫苗剂量的增加而增加。

  本研究的目的是为儿科研究选择合适的HIL-214配方。15/50配方以前已被选为成人使用。在这项儿科研究中很明显，对四种不同配方的HIL-214的两剂量方案的免疫反应优于单剂量方案，并且值得注意的是，没有观察到最高剂量的反应原性或安全性的明显增加。在选择进一步开发用于儿科的候选药物时，必须考虑年龄较大的儿童的明显背景免疫力以及NoV疫苗对年轻年龄组最有益的可能性。还建议重点关注任何疫苗的GII.4组成部分。先前观察到成人GII.4对GII.1反应的干扰,建议使用不平衡的配方(15/50或50/150)，因为不知道年龄较大的儿童以前是否都感染过，而年幼的孩子可能没有被感染过。

  总之，这项研究表明，两剂HIL-214对6个月至4岁的儿童具有良好的耐受性。HIL-214在该年龄组中具有免疫原性，可引发Pan-Ig和HBGA阻断抗体。这些数据支持对年幼婴儿HIL-214给药计划和剂量的进一步调查。

  参考文献：

  [1] López P, López-Medina E, Sáez-Llorens X, deAntonio R, Masuda T, Mendelman PM, Sherwood J, Baehner F, Borkowski A. Immunogenicity and tolerability of a bivalent virus-like particle norovirus vaccine candidate in children from 6 months up to 4 years of age: A phase 2 randomized, double-blind trial. Hum Vaccin Immunother. 2023 May 4:2204787.