打破耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗生素耐药性： 结合抗菌光动力和抗生素治疗

  抗生素的广泛使用推动了耐药细菌(ARB)的进化，威胁着患者和专业医护人员。因此，开发对抗耐药性的新策略被公认为全球医疗保健的优先事项。对抗ARB的两种方法是开发新的抗生素或减少现有的耐药性。开发新型抗生素是一项艰巨而缓慢的任务，不再是应对迫在眉睫的风险的安全储备。在这项研究中，提出了一种减少耐药性的方法，以延长现有抗生素的有效寿命。

  抗菌光动力疗法(aPDT)是一种通过分子氧(光敏剂)和特定波长的特征光的重合产生的活性氧(ROS)来灭活病原体的技术。由此产生的ROS可能引起非特异性的生物氧化应激。aPDT使用提供了耐药性机制的非特异性损伤，使适当的抗生素多样化并减少了必要的剂量。在这里，aPDT和抗生素联合治疗在体外被证明可以对抗多种MRSA菌株，从而增加抗生素敏感性。这为延长现有抗生素的有效寿命提供了机会。

  这项研究的理论如图1所示。通常，单一抗生素或aPDT治疗可以是有效的抗菌治疗，但情况并非总是如此。当抗生素不能完全清除感染时，出现抗生素耐药性人群的风险就会增加。尽管这些耐药克隆可能对更高的抗生素剂量敏感，但这种剂量的增加可能会导致不良的副作用。类似地，aPDT可以潜在地选择具有光动力抗性的微生物。aPDT剂量的增加也会导致不良副作用。为了弥补这些缺点，提出了一种联合治疗方法。这种组合导致抗生素耐药性的降低，从而允许使用较小剂量的两种治疗方法。因此，微生物被更彻底地清除，并且较低的剂量避免了过度的副作用。

  图1. 对感染的单一和联合抗生素和aPDT治疗方案的示意图

  非细胞毒性光敏剂已被证明会影响特定的药物定位和光活化波长，对应于组织中aPDT活化深度的控制。亚甲蓝作为光敏剂吸收光谱在664 nm处的最大摩尔吸光率为85000 M 1 cm ，与二聚物的浓度有关，与界面离子强度成正比。亚甲基蓝作为光敏分子与Tet和Chl结合获得了附加失活反应，说明当抗生素治疗无效时，联合治疗是有利的策略。研究显示使用光敏剂亚甲基蓝联合抗生素氯霉素和四环素进行aPDT，可显著降低两株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株USA300和RN4220的耐药性。

  当亚甲基蓝局部注射和红光照射时，亚甲基蓝在体内显示出对各种肿瘤和感染的活性。然而，考虑到细菌对抗生素的耐药性问题，在医院环境中通过接触感染伤口，可能的临床应用从治疗MRSA引起的局部伤口开始。另一种应用是在上呼吸道，咽炎和鼻窦炎，MRSA可以停留并导致严重的呼吸问题等。抗生素很可能仍然是治疗细菌感染的金标准，但与aPDT联合使用可能会延缓抗生素治疗效率低下的巨大危机。

  参考文献：Breaking down antibiotic resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus: Combining antimicrobial photodynamic and antibiotic treatments.

  Doi:. https://doi.org/10.1073/pnas.2208378119