巨细胞病毒与新生儿感染

人类巨细胞病毒（HCMV）传播主要由于无症状个体通过体液（唾液、尿液、母乳等）持续和长时间的病毒脱落而产生的，这种传播可以持续数月甚至数年，也可以通过血清阳性供体的器官移植传播，然而婴儿通过妊娠期间经过胎盘传播获得先天性CMV感染。全球有高达90%的成年人为HCMV血清阳性，虽然 HCMV 感染通常是轻微的或无症状的，但宿主适应性免疫反应不足或暴露于免疫抑制疗法的人可能会发展为严重或危及生命的疾病。对于婴儿而言，HCMV是先天性感染的最常见病因，它会在受影响的个体中建立终生感染，有可能出现长期的神经发育障碍或可能死于先天性CMV相关并发症。

在怀孕期间，高达3%的血清阴性女性会经历原发性HCMV感染，血清阳性妇女众多但HCMV在胎儿中传播率仅1%，后代患病率在0.4%-6.1%之间，这主要是由于胎儿感染的潜伏病毒被激活引起。虽然大多数先天性HCMV并无症状，但60%-90%有症状的和高达15%的无症状会出现长期的神经系统后遗症。

表1与先天性巨细胞病毒相关的常见症状。表源自参考文献

致病机制

HCMV 在原发感染的初始阶段进入粘膜上皮细胞，复制并建立其裂解周期。释放的病毒后代具有高度传染性，可以传播到其他易感细胞类型，包括内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞。虽然成纤维细胞和平滑肌细胞能够进行强大的病毒复制，但粘膜上皮细胞和内皮细胞仅经历低水平的病毒脱落，结果引发较弱的宿主免疫反应，支持慢性感染的建立、病毒脱落时间延长以及 HCMV 传播给其他易感宿主。这种现象在临床上表现为患有先天性CMV婴儿的感染和血清阳性哺乳期妇女母乳中的病毒脱落。

如图1所示，演示了每种病毒成分在感染的不同阶段如何促进（绿色实心箭头和黑色箭头）或抑制（红色实心交叉）细胞信号转导事件。黑色虚线箭头和红色叉分别表示上调或下调，具体取决于骨髓分化。病毒进入宿主细胞是由HCMV主要包膜糖蛋白B（gB）通过膜融合介导的，在成纤维细胞中，这一步骤之后是细胞膜受体血小板衍生的生长因子受体-α（PDGFR⍺）和整合素与HCMV三聚体复合物gH/gL/gO之间更稳定和特异性的相互作用相反，病毒五聚体复合物（gH/gL/UL128、UL130、UL131A）通过与骨髓、上皮和内皮细胞的 HCMV 感染，结合其同源配体表皮生长因子受体（EGFR）。病毒粒子包膜与宿主细胞的融合和随后的内吞作用加速了病毒衣壳和外皮蛋白向细胞质的运输。然后衣壳被运输到细胞核，在那里释放裸露的病毒 DNA，作为称为附加体的遗传元件存在它迅速与组蛋白结合并与宿主染色体相连。

MIE基因座是一个动态焦点，其中宿主和病毒信号被整合在一起，使 HCMV感染能够在感染的活跃（裂解）、潜伏和去抑制（再激活）阶段之间过渡。病毒诱导的免疫病理学和病毒裂解是 HCMV 感染的关键因素。

图1人巨细胞病毒感染阶段宿主细胞信号传导的病毒调节。图源自参考文献

现状

胎儿 HCMV 感染通常在妊娠第 21 周后和产妇溶血感染后至少 6 周通过羊膜穿刺术和羊水中病毒 DNA 的检测进行诊断。虽然在羊水中检测 HCMV 是目前诊断胎儿感染的“金标准”，但HCMV血清学（IgM 和 IgG）也常规用于临床实践。出生后，先天性CMV 主要通过在出生后的前三周内通过核酸扩增试验检测唾液、尿液、血液或脑脊液中的HCMV DNA 来诊断 。虽然血清学检查通常用作妊娠期的诊断工具，但不建议将这些检测用于新生儿检测，因为检测抗 HCMV IgG 无法区分母体感染和新生儿感染。此外，IgM 的敏感性差，对 cCMV 不具有特异性。

目前尚未实现有效的HCMV疫苗，但FDA 批准了五种抗病毒疗法用于治疗 HCMV 相关疾病，包括ganciclovir (GCV), valganciclovir (VGCV), foscarnet, cidofovir, maribavir, and letermovir。然而这些抗病毒药物不能治愈感染宿主，利用它们无法靶向潜在的病毒库作用而对裂解复制病毒有效。加速针对这种破坏性病毒的创新药和治疗方法依旧是人类面临的重要问题之一。

参考文献：

1. Lawrence SM. Human cytomegalovirus and neonatal infection. Current Research in Microbial Sciences. 2024 2024/01/01/;7:100257. doi:https://doi.org/10.1016/j.crmicr.2024.100257.