酒精性肝病（alcohol-associated liver disease, ALD）是一类由慢性酒精摄入引起的肝脏疾病，其发病机制涉及多器官互作，尤其是肠-肝轴的免疫与屏障功能紊乱。近期研究发现，酒精通过诱导肠道上皮细胞内源性逆转录病毒（endogenous retroviruses, ERVs）表达，激活Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）介导的坏死性凋亡信号，最终导致肠道屏障功能受损和肝脏炎症恶化。研究利用人类样本、小鼠模型和肠道类器官系统，系统揭示了ERVs-ZBP1轴在ALD中的致病机制，并验证其为潜在干预靶点的可行性。

图1粒体Z-DNA介导的ZBP1/RIPK3/MLKL依赖性坏死性凋亡在肾小管上皮细胞中发挥关键作用，促进草酸盐性肾病的发生发展^[1]。图中缩写：KD 表示激酶结构域，P 表示磷酸化，R 表示RIP同源相互作用基序。

酒精激活ERVs表达，触发ZBP1信号通路

通过对ALD患者肠道组织、小鼠模型及肠道类器官的系统分析，研究发现酒精摄入显著诱导ERVs（如HERV-K、HERV-H）在肠上皮细胞中的表达上调。ERVs产物易形成Z-型核酸结构，被ZBP1识别后，激活其下游的RIPK3-MLKL通路，导致细胞坏死性凋亡（necroptosis）。这种非凋亡性细胞死亡形式不同于程序性凋亡，其释放的大量炎症信号和细胞碎片加剧了组织炎症与免疫反应，是肠道屏障功能破坏的核心机制。

ZBP1诱导肠屏障破裂，驱动细菌易位与肝炎症反应

ZBP1活化后的肠道细胞出现严重结构破坏，表现为紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin）下调，肠屏障完整性丧失。研究者通过FITC-dextran渗漏实验与16S rRNA定量检测证实，酒精处理显著促进肠源性细菌入血。同时，肝脏中炎症因子（TNF-α、IL-1β、CCL2）表达上升，提示细菌易位驱动了继发性肝脏炎症。这一“肠先于肝”的免疫异常过程，揭示了酒精损伤的首发靶点可能在肠道。

阻断ERVs或ZBP1信号显著缓解酒精性肝损伤

为验证ERVs-ZBP1通路在酒精性肝损伤中的致病作用，研究团队采用两种干预策略：一是构建肠道上皮特异性Zbp1敲除小鼠，二是应用抗逆转录病毒药物进行系统治疗。结果显示，两种方式均能有效抑制ERVs表达并降低ZBP1信号活性，从而阻断坏死性凋亡途径，显著改善肠道屏障功能，减少细菌易位事件，最终减轻肝组织中的炎症反应和脂肪变性。这一发现明确了ERVs-ZBP1轴在ALD进展中的关键地位，并为其作为潜在治疗靶点提供了有力实验依据

参考文献：[1] Liu R, Cao H, Zhang S, et al. ZBP1-mediated apoptosis and inflammation exacerbate steatotic liver ischemia/reperfusion injury[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2024, 134(13).