会“吃”尿酸的工程菌

尿酸(uric acid, UA)，是许多人“痛苦的源头”。尿酸作为嘌呤代谢的终产物，它的产生是一个复杂的过程。人体中，约三分之二的尿酸由“内部工厂”——内源性嘌呤代谢制造，剩下三分之一则是你“吃”出来的，比如一顿饕餮海鲜大餐。那么问题来了：尿酸不听话怎么办？如果生成过多或排不出去，尿酸就会在体内“罢工”，引发高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)，甚至痛风。而一旦痛风发作，简直痛不欲生。更糟糕的是，高尿酸还和慢性肾病、心血管疾病纠缠不清。所以，控制尿酸水平，势在必行。

关键酶发挥重要作用

尿酸的生成与代谢中，几种关键酶发挥着重要作用。其中，黄嘌呤氧化酶就像“尿酸加工厂”，负责把嘌呤代谢的中间产物“黄嘌呤”加工成尿酸。因此，抑制这家“加工厂”是当前治疗高尿酸血症的主流策略。代表药物别嘌醇和非布司他就专门“拆厂”，通过抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的产生。而另一种方法是将尿酸直接分解。尿酸氧化酶是一个重要帮手，它能将尿酸氧化分解为溶解性高得多的尿囊素，通过尿液排出体外。

然而，人类的尿酸氧化酶(urate oxidase, Uox)基因在进化过程中“退役”，变成了假基因，导致我们天生缺乏这个重要的工具。通过引入外源性尿酸氧化酶如拉布立酶，人类可以重新启动这一分解尿酸的“绿色通道”。拉布立酶在高尿酸血症患者中效果显著：仅需4 h就能让尿酸水平恢复正常，而别嘌醇需要24 h。不过，拉布立酶属于外源蛋白，容易诱导免疫反应，让患者的免疫系统“罢工”。

如何在有效性与安全性之间找到平衡？

合成生物学提供了一种奇思妙想的解决方案：让微生物来帮助降尿酸。科学家们发现，一种叫乳酸乳球菌的细菌抗原性低，是食品级表达宿主的完美选择。通过基因工程，将外源尿酸氧化酶基因装进乳酸乳球菌的“DNA行李箱”中，再用特定的诱导剂“指挥”它表达尿酸氧化酶，就能获得一批“生物药厂”。这一技术不仅简单高效，而且将尿酸氧化酶直接作用于肠道，避免了进入血液后可能引发的免疫反应。

科学家利用乳酸乳球菌NZ9000为“底盘细胞”，分别表达了来自黄曲霉 (aUox)和人源(hUox)的尿酸氧化酶。工程菌株在高尿酸血症小鼠中表现出了显著的降尿酸效果：与对照组相比，NZ9000工程菌组在给药第7天和第14天，小鼠尿酸升高幅度下降了48.7%和52.4%。更重要的是，工程菌对小鼠肝肾功能没有不良影响，而常规药物别嘌醇却会加重肾损伤。相比别嘌醇，工程菌虽然在快速降低全身尿酸水平方面略有劣势，但它通过肠道发挥作用，具有安全性高、无免疫排斥的天然优势。这使其成为高尿酸血症长期管理的潜在佳选。

图 左：工程菌体外降尿酸效果 右：工程菌体内降尿酸效果｜生物工程学报，2024, 40(11): 4111-4119

图 小鼠肾脏病理切片H&E染色分析｜生物工程学报，2024, 40(11): 4111-4119

尽管新型工程菌的降尿酸效果令人欣喜，但进一步优化仍有空间。通过增加菌株中尿酸氧化酶的表达量、延长疗程、调整用药剂量，或许能提升治疗效果。此外，合成生物学的不断发展也为更多疾病的治疗提供了更多思路。从痛风石到微生物药物，从尿酸的“代谢黑洞”到工程菌的神奇转化，这一切无不彰显科学创新的力量。