可持续生物制造：从生物打印到人工智能驱动的预测方法

生物制造可能是一种基于嵌入细胞群落的生物材料的生物混合系统的内在可持续的制造过程。这些生物杂交技术有望增强各种人类活动的可持续性，从组织工程和机器人技术到土木工程和生态学。然而，由于常规的生物制造实践是费力的和积极上的不利的，我们的社会必须改进生物制造的生产和验证过程。这一观点强调了可持续材料选择和生物制造技术的研究趋势。通过对复杂的生物系统进行建模，计算预测将允许生物制造从一种错误试验的方法转向一种有效的、目标优化的方法，以最小化的资源和能源消耗。我们设想，在生物制造中实现生物工程学的合理性，将使生物杂交产品在绿化人类活动方面富有成果。

关键发现：

1、 将生物制造塑造成一个可持续的和可补充的过程

图1 在生物制造和组织工程学的湿实验室活动中的可持续实践

生物制造是指从活细胞、基质、生物材料和分子中生产生物产物。这门多学科科学收集了生物学、材料科学、医学和生物力学的贡献，以产生供人类使用的生物产品。涉及生物材料的生物制造过程旨在创建细胞-材料混合结构，作为生物医学组织模型、可植入的移植物和生物混合系统，用于生物识别、医疗保健、机器人技术、农业、土木工程和生态工程的生物混合系统。组织工程（Tissue engineering，TE）是一门自下而上的生物制造学科，它利用组织再生过程来创建功能性组织或器官，在体外模拟组织病理生理学或在体内替代缺陷组织

2、 生物制造材料

生物制造主要使用两类材料：生物材料和生物相容性的非生物材料。生命系统是生物制造过程和工程组织的活性组成部分。它们通常由哺乳动物细胞组成，用于在体外产生组织，作为生物医学研究的模型。生物相容性非生物材料是在组织制造和开发过程中与细胞结合的支持或功能材料。

制造生物杂交系统需要合并活细胞，活细胞具有生产和加工材料、检测化合物、适应变化的条件和增殖的能力，使生物杂交成为动态和智能材料[4,7,8]。根据可预见的应用程序的不同，合并的细胞可以是不同的类型。例如，最近的建筑技术涉及到微生物物种（如细菌、真菌、藻类等）。综合建筑材料或赋予其自我修复和自我监控的能力。真菌和好氧革兰氏阴性菌可用于生物塑料或水泥外加剂的生物合成，而兼性厌氧和厌氧革兰氏阳性菌可在控制渗透压条件下堵塞土壤裂缝和孔隙率。其他物种，如光养蓝藻细菌和藻类，可以用来在土壤表面沉积生物结皮。许多生物形式可以使合成材料具有生物学中发现的显著的适应性反应，在不同的领域获得关注。最近，真菌菌丝的探索能力被用来填补基底物中的空气空白，并在3D打印的生物混合机器人皮肤中赋予自愈合行为。虽然自愈在医学上是可取的，但这种基于真菌的展示产品不能被想象成一个可植入的系统，而是一种智能反应材料。因此，细胞类型仍然是生物杂交系统应用空间的主要决定因素。

在TE中，生物相容性材料将细胞合并，用于在体外形成3D组织。脚手架材料，如基质和聚合物模板，为细胞提供了三维的生长环境。从生态学的角度来看，用于生物制造的材料因其生物相容性和生物降解性[16]而具有吸引力。医用生物制造产品大大受益于这些特性。然而，必须指出的是，虽然从可再生能源中寻找生物材料是可取的，但医疗TE中材料选择的主要重点应保持在可制造性、生物性能和患者利益上。在生物医学领域，与其他行业相比，替代材料的探索空间很少。因此，优先考虑具有生态意识的生物制造原则，以优化制造工艺具有更大的前景。

3、 生物制造技术

除了可持续的材料采购和生产，创新的TE将采用负担得起的和环保的细胞组装和自下而上的组织制造过程。机器控制的生物制造，如3D生物打印技术，在几个方面克服了人工生物材料的操作和组成（表1）。基于挤压沉积、激光辅助、光反应性和微流控生物组装，实现了可扩展性、自动化和资源保守的生产。高精度的三维生物打印方法和微流体辅助技术有望指导组织生产和培养的可持续发展。

通过对高分辨率的细胞和生物材料进行空间排列，生物打印技术在高精度、仿生生物制造方面具有强大的潜力。值得注意的是，3D生物打印可以使用可生物降解和可再生的可打印材料，使比其他生物制造方法更准确的材料剂量，包括人工操作，如水凝胶移液和成型、原生基质切割、脚手架成型等。此外，它是一种具有免费设计定制潜力的通用技术。它在再生医学中使用是有利的，因为它使制造适合个人的特定解剖的定制植入物。

微流体广泛参与生物应用，允许在最小的体积尺度上进行液体操作，甚至降低到纳米皮升范围。因此，它可以以最小的试剂、材料和能量消耗运行，从而限制废物的产生。通过提供对流体流动、温度和其他参数的高精度控制，微流体产生了高度一致的生物制造结果。此外，它是一种通用的、可扩展的、高通量的技术，可以并行处理多个样品，这增强了它对快速、高效和可定制的生物制造的适用性。最后，微流控技术的小规模和自动化在降低能源消耗和人工劳动成本方面发挥了额外的作用。总的来说，这些特性使微流体有望尽量减少生物制造中使用的资源和提高工艺效率。

表 1 不同生物制造方法的可持续性的比较潜力

4、 计算预测

图2 计算预测在优化生物制造中的影响

由于在复杂、多阶段和多组分生物制造活动中需要精确、可持续的过程，TE计算预测的计算预测研究在过去几年中蓬勃发展，成为生物医学创新的前沿领域。最近人工智能研究的加速进一步加速了TE的突破，并彻底改变了创造复杂生物结构的预测能力。由于实际湿法试验的高资源和时间需求，因此，用经验方法无法有效地探索广泛而复杂的工艺设计空间。即使生物制造自动化和数字化的进展通过处理后的样品显著增加扩大了实验输出的能力，使用纯试错范式接近生物制造是一种危险的策略，通常会产生增量发现和缓慢和有限的过程增强。为实验设计所用的计算技术正在出现，因为他们可以系统地探索复杂的设计空间，以足够的性能来解决多因素临界问题。这些方法被用于优化定向细胞分化，设计培养环境和模板，并增强TE的其他方面。目前的智能生物制造计算方法已被应用于TE实践的所有关键阶段，如生物材料分类和选择、产品建模、产品质量控制、生物制造过程和组织开发（图2）。

在计算建模方法的前沿，是基于物理、化学和生物学的基本原理的第一性原理模型。这些模型旨在捕捉控制细胞行为、生物材料相互作用和组织发育的机制，并模拟在生物制造中至关重要的复杂的分子和细胞过程。由于第一原理模型明确地代表了生物制造背后的生物机制，它们的解释比其他建模方法更容易获得。然而，它们依赖于对生物过程的详细知识，并需要广泛的实验验证，以确保准确性。此外，由于基础的物理学是非常复杂的，并且保留了许多未知的参数，第一性原理模型可能会过度简化生物系统固有的复杂性，导致不准确的预测。

结论

生物混合化系统将把环保材料和可再生能源的操作原则带到从医疗保健到制造和环境保护的各种应用领域。虽然生物杂交最大的雄心之一是使许多人类活动可持续发展，但重要的是，在其快速的可扩展性和应用实施中，生物制造需要重新考虑环境护理。与生物伦理和生物安全遵从性、成本效益和生物制造的可重复性一样，可持续性可被视为TE快速临床和商业成果的关键缺失环节之一。生物制造领域的工业和学术参与者越来越意识到生态生物制造领域的创新产品设计、机械和软件工程的必要性。在可预测的生物制造方面的研究成果将使我们能够更智能地使用工程生活材料，并使该过程更加环保。

市场提出了越来越多的解决方案，以利用现有的细胞和组织培养的智能材料，作为创新的消耗品和试剂，旨在减少能源、生产密集型物质（如动物衍生物质）和污染物废物（如塑料、有毒化合物和其他）。然而，一场重大的革命预计将涉及到更准确的预测策略，持续地切断实际的劳动力，并对所使用的资源产生巨大的影响。生物制造的数字化改进很可能成为生物医学研究从资源昂贵和有伦理争议的人类活动可持续转移的主要驱动力。即使技术、伦理和监管方面的挑战仍然限制了生物混合材料在各个应用领域的可用性，其制造工艺和使用的可持续性正在得到考虑，并将成为实现智能生物制造的目标。虽然在硅TE中明显的应用领域包括改进的生物制造参数识别、生物物理过程预测、复合库生成和功能测试模拟器，但还有更多的领域。快速发展的研究分支将推进TE的创新用途，TE依赖于尚未探索的细胞能力，并很可能在未来几十年出现。例如，人工智能驱动的方法有望在生物制造后的稍后时间点纠缠影响体外组织发育的复杂生物现象。通过巩固人们对生物伦理学和生态意识的认识并激励社区寻找精细的生物制造实践，预测建模在生物智能领域产生了共鸣，我们期望它不仅将加速生物制造实践的进展，而且在生物制造产品的使用。

研究人员应该意识到，除了方法的可负担性外，生物制造方面的技术竞争力也是由全球对可持续和高效工艺的需求不断增长所推动的。降低生物制造的生态足迹与我们未来社会的愿景相一致，即在生物整合系统中，工程生物材料被部署在生物医学、机器人、营养、生态、农业和土木工程中，导致有效的生产周期和中性的环境影响。开发可预测和可持续的生物制造将通过重塑与工业和监管机构的互动，并将研究势头重新集中在费力但关键的方向上，从而影响科学界的组织和运作性。我们的结论是，应该优先实现生物杂交材料的可持续性的循环流动，并仔细考虑伴随生物制造的快速技术和概念进化而来的生态顺应性，以便生物杂交产品能够在生态上改变人类活动。

原文：Filippi, M., Mekkattu, M., & Katzschmann, R. K. (2025). Sustainable biofabrication: from bioprinting to AI-driven predictive methods. Trends in biotechnology, 43(2), 290–303. https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2024.07.002