阻断病毒入侵门户：鼻内腺病毒候选疫苗在动物模型实现 H5N1 高效保护

高致病性禽流感H5N1持续跨物种传播，已经造成家畜感染与人畜共患病案例，全球大流行防范压力持续加大。近期《Cell Reports Medicine》刊发来自华盛顿大学医学院团队的研究，一款黑猩猩腺病毒载体鼻内候选疫苗ChAd‑Texas，在小鼠、仓鼠动物模型证实，鼻内接种比传统肌肉注射保护效果更强，即便机体已经存在季节性流感诱导的预存免疫，依然可以建立有效防护，为H5N1 疫苗研发提供全新方向。

传统肌肉注射流感疫苗主要激活全身性血液抗体，很难在呼吸道黏膜产生充足IgA抗体与组织驻留T细胞；而呼吸道恰恰是H5N1 病毒入侵、复制和排毒的主要位点，这也是现有疫苗难以阻断病毒感染与传播的短板。本研究构建编码H5血凝素（HA）的黑猩猩腺病毒载体ChAd‑Texas，采用鼻内给药方式，靶向呼吸道黏膜免疫系统。

动物实验结果显示，鼻内接种ChAd‑Texas，可同时诱导高水平血清中和抗体、呼吸道黏膜IgA、IgG 抗体，以及肺组织H5特异性 CD4⁺组织驻留记忆T细胞；对比肌肉注射组别，鼻内免疫能够更大幅度降低肺、鼻甲骨、脑组织病毒载量，减轻肺部炎症损伤，抵御高剂量H5N1毒株攻击，避免动物体重下降与重症肺炎发生。

研究设置了预免疫模型：动物预先接种四价季节性流感疫苗（QIV），模拟现实世界人群普遍存在的季节性流感免疫背景。实验发现，既往季节性流感免疫不会抑制ChAd‑Texas的抗体应答与保护效力；完成鼻内加强免疫后，动物面对H5N1攻毒依旧能够显著抑制多器官病毒复制。

在叙利亚仓鼠模型中，仅单次鼻内给药ChAd‑Texas，即可对两种流行H5N1毒株A/Michigan/90/2024、A/Texas/37/2024实现保护：显著降低上下呼吸道及脑部病毒RNA水平，完全阻止攻毒后体重下降，减少肺部活病毒检出，验证该候选疫苗在不同啮齿类动物体系的有效性。

机制分析提示，该疫苗保护作用主要依靠抗体应答实现。血清H5 特异性IgG、黏膜IgA 滴度与病毒载量呈负相关；实验中未检测到显著 H5 特异性 CD8⁺T 细胞应答，CD8⁺T 细胞清除实验也未明显改变疫苗保护能力，说明体液免疫是 ChAd‑Texas 防护的核心媒介。

研究也指出局限性：不同 H5 进化分支抗原差异会影响交叉保护，ChAd‑Fujian（2.3.4.4h 分支）对 2.3.4.4b 流行株的保护弱于 ChAd‑Texas，提示抗原选择需要匹配流行毒株抗原特征。

研究团队表示，呼吸道黏膜疫苗能够在病毒入侵门户建立免疫屏障，有望同时减轻发病和减少病毒排出，是应对禽流感大流行储备的重要技术路线。该工作证实ChAd鼻内载体平台具备开发H5N1应急疫苗的价值，后续将推动该黏膜疫苗进一步转化研究。

参考文献：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102582