微生物来源的短链脂肪酸通过直接抑制与重塑菌群介导白念珠菌胃肠道定植抗性

白念珠菌（Candida albicans）作为常见机会致病真菌，在健康人肠道中通常以低水平共生存在，但在抗生素使用、免疫抑制或造血干细胞移植等情况下可过度定植并播散，导致高致死率感染。既往研究已证明特定厌氧共生菌（如Bacteroides thetaiotaomicron与Blautia producta）通过诱导上皮HIF-1α与抗菌肽CRAMP限制定植，但短链脂肪酸（SCFAs）这一共享代谢产物的直接与间接作用仍待阐明。2026年7月发表于Cell Host & Microbe的研究Microbiota-derived short-chain fatty acids mediate Candida albicans gastrointestinal colonization resistance填补了这一空白，通过多层次实验明确了SCFAs的抗定植机制。

01 SCFAs对C. albicans的体外直接抑制

研究者们发现抗生素处理显著降低小鼠盲肠中SCFAs的水平，同时促进C. albicans定植。体外实验进一步证实，生理相关浓度的三种SCFAs乙酸、丙酸、丁酸均抑制C. albicans生长，且在厌氧条件下抑制更强，这与远端肠道的低氧环境相吻合。单纯调节培养基酸碱度并不能完全复制这种抑制效果，表明短链脂肪酸的作用超越了细胞外pH变化。临床分离株C. albicans CHN1与Can092表现出同样敏感，提示该现象并非局限于实验室标准菌株。此外，SCFAs还能明显抑制菌丝形态的形成。

图1 SCFAs体外抑制C. albicans生长

02 抑制机制：转录组重塑、代谢紊乱与胞内酸化

为探究抑制机制，研究者对短链脂肪酸处理后的白色念珠菌进行了转录组分析。结果显示， SCFAs诱导广泛转录重编程：共同下调核糖体生物发生、翻译、DNA复制与合成代谢通路，同时上调过氧化物酶体、脂肪酸β氧化、营养转运与碳代谢相关基因。这种变化提示真菌进入一种生长受限、偏向分解代谢与应激适应的状态。

图2 SCFAs抑制C. albicans的生长途径并诱导其代谢重塑

尽管生长相关通路被抑制，C. albicans内碳水化合物转运与代谢相关基因却呈现上调趋势，暗示细胞内糖类供应可能不足。进一步的葡萄糖类似物摄取实验证实，SCFAs剂量依赖性降低葡萄糖摄取，丁酸最强。

图3 SCFAs扰乱C. albicans的中心碳代谢和氨基酸代谢

代谢组分析进一步揭示了SCFAs对中心碳代谢与氨基酸代谢的广泛干扰。丁酸与丙酸诱导的代谢特征高度相似，表现为三羧酸循环（TCA）关键中间体耗竭，以及与线粒体功能障碍相关的代谢物积累；氨基酸生物合成与核苷酸代谢通路也整体受到抑制。胞内酸化被证明是连接上述变化的关键节点。使用pH敏感荧光报告菌株直接测定发现，丁酸和丙酸能快速降低白色念珠菌胞质pH，液泡pH同样受到影响。酸化可能通过损害代谢酶活性、消耗能量储备并干扰应激信号，协同葡萄糖摄取障碍与合成代谢抑制，共同将真菌推向生长停滞状态。综上所述，SCFAs通过葡萄糖摄取障碍→TCA中间体耗竭→氨基酸/核苷酸合成抑制与胞内酸化的途径驱动C. albicans的代谢停滞与生长受限。

图4 SCFAs诱导C. albicans胞内酸化

03 体内定植抗性及其对肠道菌群的依赖性

在抗生素预处理后的常规小鼠中，补充丁酸或丙酸可显著降低C. albicans的胃肠道定植水平，且这种保护作用贯穿实验全程；乙酸或混合SCFAs的效果则相对有限。然而，在无菌小鼠中，同样的补充仅产生极为微弱的定植减少。当持续使用抗生素处理常规小鼠时，抑制效果也大打折扣。这些证据说明，SCFAs的直接抗真菌作用在体内贡献有限，主导保护机制可能依赖于抗生素停用后肠道菌群的恢复与重构。

图5 丙酸和丁酸可减少C. albicans在小鼠胃肠道的定植

16S测序显示丁酸与丙酸显著富集Bacteroides，丁酸还富集Anaeroplasma，丙酸富集Anaerotignum。对无需抗生素即可定植的C. albicans CHN1菌株，丙酸与混合SCFA在后期同样降低定植。ITS2真菌组分析进一步表明丙酸处理不仅降低C. albicans相对丰度，还促进了整体真菌群落多样性的恢复。SCFA通过重塑细菌-真菌互作网络，间接强化了定植抗性。在免疫与受体缺陷小鼠（Camp KO、肠上皮Hif1a KO、Ffar2/Ffar3 KO、肠上皮Pparγ KO）中，丁酸与丙酸仍能有效抑制定植，提示单一免疫效应分子或SCFA受体并非必需，直接真菌抑制与微生物群介导的保护之间存在功能冗余，足以维持整体抗真菌效应。

图6 丙酸盐减少C. albicans，促进真菌组多样性的恢复

04 丙酸产生与益生元干预的因果证据

为明确微生物来源丙酸的作用，研究者利用丙酸合成缺陷的B. thetaiotaomicron（产生乙酸与丙酸）突变株进行共定植实验。与野生株相比，缺陷株对C. albicans定植抗性明显减弱，且盲肠丙酸水平相应降低，而细菌自身定植量并无差异。这直接证明丙酸产生是B. thetaiotaomicron发挥定植抗性的重要因素。

进一步采用野生型B. thetaiotaomicron定植后予益生元菊粉丙酸酯（可被特定菌群在远端释放丙酸）进行干预，结果显示其比单纯纤维或仅定植拟杆菌更能降低真菌负荷，并提升局部丙酸水平。该结果提示，通过益生元定向增强微生物群丙酸输出，可有效强化定植抗性。

图7 调节肠道丙酸水平可改变C . albicans 在小鼠胃肠道的定植

研究意义与展望

本研究首次系统证明SCFAs通过直接代谢抑制与重塑恢复期菌群的双轨机制介导C. albicans定植抗性，丁酸与丙酸效力优于乙酸。与既往聚焦宿主免疫效应的研究不同，本文强调代谢物层面的跨界调控，并提示益生元或工程菌提升远端SCFA水平可作为高危人群的预防策略。研究的局限在于体内游离SCFA浓度空间异质性与直接抑制贡献的量化仍需进一步解析，长期安全性与多菌群协同效应也待验证。在未来，可开发SCFA偶联益生元、工程益生菌或靶向增强产SCFA菌群的手段，结合现有抗真菌策略，为降低侵袭性念珠菌病风险开辟新路径。这项工作将真菌定植抗性研究从宿主免疫扩展到微生物代谢物与群落重建，凸显了多组学整合在揭示肠道跨界互作中的价值。

参考文献：Mishra A, Palmer S, Zarek C . et al. Microbiota-derived short-chain fatty acids mediate Candida albicans gastrointestinal colonization resistance. Cell Host & Microbe, 2026; 34, 1302-1319.e11. https://doi.org/10.1016/j.chom.2026.05.007.