Nature子刊重磅突破：噬菌体+粪菌移植双方案，攻克女性复发性尿路感染难题

复发性尿路感染（rUTI）是一类以女性为高发人群的顽固性细菌性疾病，临床定义为6个月内发作≥2次或1年内发作≥3次，其中80%以上由致病性大肠杆菌持续定植引发，也是门诊抗生素消耗最主要的病种之一，占全部抗菌处方总量15%以上。超过半数女性一生中会罹患尿路感染，25%患者经标准抗生素治疗后半年内复发，部分患者病程可长达数十年，每年需反复接受4～10轮抗生素干预，长期尿频、尿痛等症状严重损害日常活动与生活质量。

现有临床方案高度依赖抗生素，但长期反复用药催生多重耐药尿路致病菌，同时广谱抗菌药物会破坏尿路、肠道固有保护菌群，形成“感染-抗生素破坏菌群-致病菌再次定植复发”的恶性循环。肠-尿路轴理论揭示，肠道是致病性大肠杆菌的核心储存库，肠道持续定植的病原菌可反复迁移至尿道，仅依靠尿路局部给药无法根除复发根源，传统抗感染手段存在天然短板。

为突破抗生素治疗瓶颈，学界分别探索噬菌体疗法（PT）与粪菌移植（FMT）两类非抗菌新策略，噬菌体可特异性靶向杀灭尿路致病性大肠杆菌，局部灌注能快速降低尿液菌载量，但仅能短期压制尿路内致病菌，无法清除肠道定植库，远期复发风险居高不下；粪菌移植可重塑肠道微生态、减少肠道致病菌丰度，但难以快速缓解尿路急性期高菌负荷带来的不适症状，单独使用起效较慢。两类疗法作用靶点互补，但此前尚无临床研究将二者联合应用，缺乏同步清除尿路致病菌、修复肠道屏障的一体化干预方案。

2026年7月30日，苏黎世大学、科隆大学医院联合多国团队在Nature Microbiology（IF=18.7）发表病例系列研究，首次证实噬菌体疗法（PT）联合粪菌移植（FMT） 可长期改善耐药性复发性尿路感染（rUTI），为抗生素失效患者开辟全新非抗菌治疗路径，也打通“尿路杀菌+肠道微生态修复”一体化抗感染新思路。本研究纳入经多种抗生素治疗无效、持续性大肠杆菌定植的女性rUTI患者，创新性采用口服联合膀胱灌注噬菌体清除尿路病灶，对部分受试者追加口服粪菌胶囊重塑肠道微生态，同步阻断尿路与肠道两大致病菌储存库，并开展长达24个月的长期随访，探索噬菌体联合粪菌移植用于难治性复发性尿路感染的安全性与长期临床获益，为多重耐药、反复发作尿路感染提供全新非抗生素治疗思路。

本次研究共纳入3名年龄区间20-70岁的女性受试者，全部存在持续性大肠杆菌尿路定植，且历经多种抗生素、预防性抑菌方案干预均无法控制复发，入组前分离的致病菌株均对自研双噬菌体鸡尾酒高度敏感。研究采用的噬菌体鸡尾酒包含两株分离自瑞士环境污水的野生型大肠杆菌噬菌体E2与phi41S，二者识别细菌不同受体、宿主杀伤范围互补，经过氯化铯密度梯度超速离心纯化、无菌与内毒素严格质控后用于人体给药。完整干预周期分为多个阶段，前2天仅口服噬菌体，每日早晚各1次，单次剂量30mL（3×10¹⁰ PFU），给药前服用碳酸氢钠中和胃酸，避免噬菌体被胃酸灭活；第3至8天叠加膀胱内灌注给药，每日2次经间歇导尿向膀胱注入20 mL噬菌体悬液（2×10¹⁰ PFU）；第8至10天同步口服复方新诺明，体外实验已证实噬菌体与该抗生素联用呈相加或中性作用，不存在拮抗效果。

研究采取分层设计，3名患者中2人在噬菌体疗程结束后接受粪菌移植：移植前3天口服万古霉素预处理，清空肠道原有致病菌；第12天一次性服用30粒耐酸型粪菌胶囊，胶囊由科隆微生物库健康供体粪便标准化制备，供体粪便致病性大肠杆菌丰度低于0.000001%，安全性经过全套病原体筛查；剩余1名患者仅完成噬菌体治疗，作为自然对照观察单疗法效果。样本随访分为两个维度：尿液、阴道、粪便微生物样本持续追踪至粪菌移植完成后30天；尿频、尿痛、感染复发频次、抗生素使用量等临床指标持续随访长达24个月，全程同步检测尿液噬菌体浓度、尿白细胞、菌株基因组、肠道宏基因组等多组学数据。

图1 治疗总流程示意图

微生物学层面，膀胱内灌注噬菌体起效极快，首次滴注2小时内尿液大肠杆菌载量即可下降3个数量级，两名患者在完整疗程中尿液致病菌总量最高下降7 log₁₀，伴随尿液流式白细胞计数持续降低，尿路慢性低度炎症明显缓解。药代动力学结果证实，单纯口服噬菌体无法在尿液中检出活性病毒颗粒，只有膀胱局部灌注才能持续维持尿液高噬菌体载量，给药间隔期尿液噬菌体峰值可达 1.33×10⁷ PFU/mL；噬菌体疗程全部结束4天后，尿液内无法再检出噬菌体。

菌株演化层面也有重要发现。2号患者治疗中后期原始致病大肠杆菌被全新克隆菌株替代，全基因组测序显示两株菌株2513个核心等位基因存在2076处差异；新菌株丢失氟喹诺酮耐药基因与强毒力基因fimB，携带低致病性F1C菌毛与铁摄取基因簇，毒力显著下降，后续未再诱发尿路感染。其余两名患者全程菌株保持稳定，未发生噬菌体耐药突变，同时全程血清中和实验无明显抗体升高，不会削弱噬菌体体内杀菌活性。

宏基因组测序结果直观证明粪菌移植的微生态重塑效果：两名接受胶囊移植的患者肠道菌群β多样性显著向健康供体偏移，实现稳定菌群定植，肠道内大肠杆菌相对丰度长期维持在极低水平，从源头切断病菌向尿路迁移的通道。24个月长期临床结局差异显著1号、2号患者同步接受噬菌体+粪菌移植，其中2号患者随访全程无一次尿路感染复发，1号患者发作次数大幅减少，无需再使用任何抗生素；仅接受噬菌体单疗法的3号患者仅短期减轻不适症状、减少抗生素用量，但感染发作频次无明显下降。整套联合方案整体安全性优异，所有受试者全程耐受，无发热、消化道刺激、肝肾功能损伤等不良反应，各项脏器生化指标全程稳定。

图2 微生物与临床结局示意图

该研究提出一项颠覆传统抗感染诊疗逻辑的核心观点，打破“只有彻底清除致病菌才算治疗有效”的固有评价标准。数据显示，即便随访期内患者尿液、粪便样本仍能检出低丰度大肠杆菌，只要菌株毒力显著减弱、肠道保护性微生态屏障成功重建，患者就能长期摆脱感染发作。从作用机制区分两种疗法的短板与互补性，噬菌体仅能短期压制尿路局部高载量致病菌，快速缓解急性期症状，但无法清除肠道长期定植的病菌储存库，单独使用远期极易复发；粪菌移植侧重调节全身肠道稳态，起效周期偏慢，难以快速控制膀胱内急性炎症。二者联用可实现“快速控症+源头阻断复发”双重目标。

研究团队建议，未来尿路感染临床试验应当优先采用临床终点指标（年感染发作次数、症状评分、抗生素使用频次、生活质量评分）作为核心疗效判定标准，而非单纯以尿液细菌培养阴性作为唯一评判依据。本研究属于小样本病例系列，仅纳入3名受试者，未设置空白对照组，也未采用盲法设计，天然存在病例报道类研究的偏倚，证据等级有限，无法直接大规模推广。后续需要开展多中心、大样本随机对照临床试验，统一规范噬菌体给药剂量、灌注频次、粪菌供体筛选、移植预处理方案，建立标准化治疗流程。该联合疗法具备极高临床转化价值，一方面为多重耐药尿路大肠杆菌感染提供不依赖抗生素的全新治疗手段，缓解全球抗菌药物耐药危机；另一方面拓宽粪菌移植临床应用场景，此前粪菌移植仅成熟用于复发性艰难梭菌感染，本研究证实其在泌尿系统感染辅助治疗中的潜力。目前欧洲已启动二期大型临床试验（NCT05488340），同步探索膀胱+静脉噬菌体联合口服抗生素的治疗方案。对于国内临床领域，当前国内多家医院已开展单一噬菌体治疗尿路感染的临床探索，本研究明确提示搭配肠道微生态干预可大幅提升远期治愈率，为国内久治不愈、抗生素失效的女性复发性尿路感染提供全新联合治疗思路，具备重要临床参考价值。

这项开创性研究，是全球首个完整报道噬菌体疗法联合粪菌移植治疗复发性尿路感染的临床队列，清晰证实两种疗法存在显著协同效应。噬菌体靶向膀胱内致病菌，快速消除尿频、尿痛等急性不适；粪菌移植重塑健康肠道微生态，根除致病菌长期储存库，双靶点协同实现长达24个月的持续病情缓解。在全球抗生素耐药形势持续加剧、女性复发性尿路感染缺乏长效根治方案的行业背景下，该研究推动抗感染诊疗思路发生重要转型，从过去单纯依靠抗生素“杀灭细菌”，转向“局部精准杀菌+全身微生态修复”的综合干预新模式。后续多中心随机对照试验的数据，将进一步验证这套联合方案的普适性与标准化价值，值得泌尿、感染、微生态领域研究者与临床医师持续关注。

参考文献：Shawna McCallin, Annika Y. Classen, Simone C. Lieberknecht-Jouy, et al. Combined phage therapy and faecal microbiota transplantation to treat recurrent urinary tract infection: a case series. Nature Microbiology. 2026-07-30;11(8):2112.doi:10.1038/s41564-026-02409-0.