宫腔滞留超14天！益生菌水凝胶重塑微环境修复损伤子宫内膜

宫内膜是胚胎着床和妊娠建立的重要组织。受到宫腔操作、炎症以及其他损伤因素影响后，子宫内膜可能出现再生不足、局部炎症持续、氧化应激以及微环境失衡，严重时可进一步影响胚胎着床并导致女性生育能力下降。因此，如何促进受损子宫内膜重新建立适宜的组织结构和生物微环境，是生殖医学和组织再生领域的重要问题。

近年来，水凝胶因具有良好的组织相容性、可注射性以及药物或细胞递送能力，广泛应用于子宫内膜损伤修复。然而，传统水凝胶应用于宫腔环境时仍面临巨大困境，一方面，宫腔属于动态环境，材料容易受到宫腔液和组织运动影响而快速清除，难以维持长期局部治疗；另一方面，单纯作为“支架”的水凝胶主要提供物理支持，本身缺乏对炎症、氧化应激以及局部微生态等复杂损伤微环境的主动调节能力。如果仅仅“把材料放进去”并不能充分解决子宫内膜再生所面临的多因素问题。

2026年8月21日，中山三院张宇团队在Advanced Science（IF=14.1）发表研究性论文Lactobacillus-Loaded Bioadhesive Hydrogel with Prolonged Retention and Microenvironmental Remodeling for Endometrial Repair and Fertility Restoration，该研究构建的LAT@L多功能生物黏附水凝胶，依靠多重分子相互作用获得优异黏附能力，实现宫腔超14天长效滞留；借助天然活性分子的抗氧化抗炎能力和约氏乳杆菌的菌群调控作用，将损伤局部微环境重编程为促再生状态。在动物模型中，该水凝胶可高效修复子宫内膜结构、改善内膜容受性、恢复生育能力，具有良好的临床转化前景，为子宫内膜损伤的生物材料治疗提供全新思路与设计范式。

基于乳杆菌具有调节阴道微生态和宿主微环境的能力，该研究选用约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）作为核心生物活性成分，进一步将α-硫辛酸（LA）、L-精氨酸（Arg）和单宁酸（TA）等三种天然药用分子进行整合，构建了一种负载约氏乳杆菌的生物黏附水凝胶——LAT@L水凝胶。该研究进而从材料表征、体外功能、大动物模拟、大鼠体内疗效和菌群变化等多个维度展开验证。

1. LAT@L水凝胶理化性能

LA、Arg、TA之间依靠共价键、氢键、静电相互作用自发形成稳定的三维网络。水凝胶具备剪切变稀、自修复、可注射特性，适配宫腔导管给药需求。水凝胶内活性基团使其黏附强度高达8 kPa，远高于临床常用透明质酸（HA）水凝胶（0.5 kPa）；猪子宫内膜损伤模型证实其耐受宫腔液体冲刷，宫腔滞留时间超14天，可长时间覆盖创面。三维多孔网络能够保护约氏乳杆菌活性，72 h细菌累计释放率达82.3%，且不影响益生菌增殖活力。

图1 水凝胶的结构表征与粘附性能

2. 体外抗氧化与细胞保护

实验发现，LAT@L水凝胶可高效清除DPPH、ABTS、羟基自由基。在过氧化氢诱导氧化损伤的L929成纤维细胞模型中，LAT@L水凝胶处理组细胞内活性氧水平显著下降，表明，LAT@L水凝胶可缓解氧化应激，抑制纤维化进程。

图2 LAT@L水凝胶的抗氧化性能

3. 体内组织修复效果

该研究进一步构建了大鼠子宫内膜损伤模型，设置假手术空白组、损伤对照组、HA组、单纯材料LAT组和LAT@L治疗组。结果表明，治疗7天后，LAT@L水凝胶组子宫大体形态接近正常组织，宫腔积液、粘连明显减少；组织学检测显示大鼠子宫内膜厚度从损伤对照组285 μm提升至576 μm，恢复至正常组的93.5%；子宫内膜腺体数量显著回升，胶原纤维化面积明显下降。免疫组化结果显示LAT@L水凝胶促进间质细胞增殖，雌激素受体ER、孕激素受体PR表达回升，子宫内膜容受性得到修复。于此同时，该研究还发现LAT@L水凝胶能够显著下调M1巨噬细胞标志物CD86和促炎因子IL‑6，且能够上调M2型标志物CD163和抗炎因子IL‑10，推动巨噬细胞向抗炎修复表型极化，进而改善损伤局部炎症微环境。

4. 生育功能恢复

交配生育实验显示，损伤对照组完全丧失胚胎着床与活产能力，而LAT@L水凝胶组可实现胚胎正常着床，平均活产幼崽数约11只，幼崽体重、生长状态未见异常，进一步证明了LAT@L水凝胶可有效恢复受损子宫的生殖功能。

图3 LAT@L水凝胶对大鼠生育力及子宫内膜容受性的影响

5. 子宫菌群重塑

16S rRNA测序分析子宫菌群发现，LAT@L水凝胶治疗后，子宫菌群α多样性显著提升，菌群组成向正常组靠拢；厚壁菌门丰度上调，大肠杆菌、粪肠球菌等促炎致病菌丰度显著降低，重建子宫微生态平衡。同时，体内安全性评价提示，主要脏器无病理损伤，血清生化指标无异常，材料生物安全性良好。

图4 子宫微生物组的多样性分析

该研究开发了一种负载约氏乳杆菌的生物黏附水凝胶LAT@L，通过将益生菌、天然活性分子和生物黏附材料进行整合，解决了传统宫腔水凝胶滞留时间短和促再生能力不足的问题。LA、Arg和TA通过共价键、氢键及静电作用形成稳定网络，同时赋予材料较强的组织黏附能力，使其能够在子宫内膜表面长期驻留，滞留时间超过14天。与此同时，三种天然分子与Lactobacillus johnsonii分别从抗炎、抗氧化和微生态调节等不同层面对损伤后的局部微环境进行重塑，使其向有利于组织再生的状态转变。最终，LAT@L在大鼠子宫内膜损伤模型中显著促进了内膜修复，并进一步促进了生育能力恢复。研究因此提出了一种“长期局部驻留+益生菌递送+微环境重塑+组织再生”的新型治疗策略，并显示出进一步临床转化的潜力。

图5 LAT@L水凝胶制备及治疗性能示意图

参考文献：Lifa Chen, Hui Zhou, Yifei Li, et al. Lactobacillus-Loaded Bioadhesive Hydrogel with Prolonged Retention and Microenvironmental Remodeling for Endometrial Repair and Fertility Restoration. Advanced Science. 2026-08-21;:e77229. doi:10.1002/advs.77229.