梭菌活菌制剂对抗结肠炎：色氨酸代谢物一手调节菌群、一手激活免疫

克罗恩病、溃疡性结肠炎统称炎症性肠病（IBD），核心特征是肠道菌群严重失调：有益梭菌丰度大幅下降，而肠杆菌科、梭杆菌等致病共生菌异常扩增，持续驱动肠道慢性炎症。粪菌移植证明菌群干预可以改善肠炎，但供体差异大、安全性不可控。因此科研人员开发定义明确的复合活菌制剂（LBP）。过去经典认知认为，梭菌主要依靠短链脂肪酸 SCFA 诱导 IL‑10 阳性调节性 T 细胞（Treg）实现肠道保护。但临床上部分患者即便补充短链脂肪酸，肠炎依旧反复，提示还存在其他关键保护通路。本研究利用多种人源菌群定植的无菌小鼠结肠炎模型，对17株人源梭菌组合（17‑mix）以及剔除潜在万古霉素抗性基因菌株后的精简版本 11‑mix 开展治疗研究。惊喜发现，梭菌还拥有一套独立于 IL‑10、独立于短链脂肪酸之外的保护通路：色氨酸来源的吲哚代谢物，同时作用于菌群和宿主免疫两条战线。

动物实锤：梭菌复合菌剂，可逆转已经发生的结肠炎

研究构建多种临床相关性很高的结肠炎模型，不做预防干预，在小鼠已经发病之后再给药，模拟临床患者接受治疗的真实场景。

1. 人源菌群+T细胞过继转移慢性结肠炎模型：

无论是 17‑mix 还是 11‑mix 菌剂，治疗后小鼠粪便炎症标志物 Lipocalin‑2、粪便性状评分、肠道组织病理损伤均明显改善；肠道促炎因子 IFN‑γ、IL‑1β 显著下降。11‑mix 精简菌株保留了绝大多数治疗效果，更适合后续临床转化。

2. IL‑10 敲除小鼠模型（缺失经典保护通路）：

令人意外，即便体内缺少关键抗炎细胞因子 IL‑10，梭菌制剂依旧可以显著减轻肠道炎症。直接证明：梭菌存在不依赖 IL‑10‑Treg 的保护机制。

3. 致病菌诱导结肠炎模型：

单独用从IBD患者分离的致病性肠杆菌、梭杆菌建立肠炎，给予梭菌菌剂处理后，小鼠肠道炎症减轻，致病菌的丰度明显被压制。

菌群测序结果揭示给药后肠道菌群发生两大变化：

1. 有害变化被逆转：肠杆菌科、梭杆菌等致病共生菌丰度显著降低；

1. 有益菌得到扩增：毛螺菌科、卵形拟杆菌等有益共生菌丰度上升。

这里出现一个关键疑问：梭菌是如何做到压制致病菌，同时改善肠道炎症？

双重作用机制：色氨酸吲哚代谢物，一手管菌群，一手管宿主免疫

研究对盲肠内容物开展代谢组检测，发现梭菌处理之后，小鼠肠道内色氨酸代谢产物（吲哚、吲哚‑3‑丙酸 IPA、吲哚‑3‑乙酸 IAA）显著升高。进一步体外、体内分层拆解作用：

①直接压制致病共生菌（菌群层面）

体外共培养实验证实：吲哚类代谢物可以直接抑制结肠炎相关致病肠杆菌、克雷伯菌、大肠杆菌、梭杆菌的生长；而短链脂肪酸并没有这类直接抑菌效果。也就是说，梭菌利用色氨酸代谢产物改造肠道微生态，不需要依赖宿主免疫，直接打压致病菌，给肠道菌群重建创造条件。

②激活宿主芳香烃受体 AhR 通路（免疫层面）

吲哚类物质是机体芳香烃受体 AhR 的激动剂。AhR 是肠道上皮、免疫细胞上重要的抗炎感受器。动物实验中，如果同时给予 AhR 抑制剂，梭菌菌剂的治疗效果会大幅削弱，肠道炎症重新加重；说明完整治疗效果，离不开 AhR 信号通路的激活。

值得区分两个关键阶段：

1. 抑菌作用：吲哚直接作用于细菌，不依赖 AhR；

2. 宿主抗炎保护：吲哚代谢物作用宿主细胞，依赖 AhR 受体信号。

所以梭菌的完整保护 =【吲哚代谢物抑制致病菌】+【吲哚代谢物激活宿主 AhR 抗炎免疫】，这一套通路可以脱离 IL‑10 发挥疗效，弥补过去短链脂肪酸通路的局限。

为什么要做精简版 11‑mix？活菌制剂的安全考量

原始 17‑mix 菌株中，有 6 株菌株基因组预测携带万古霉素抗性相关基因元件，存在抗性基因水平转移风险。科研人员剔除这6株，得到11‑mix（临床代号 VE818）。

定植能力：11‑mix 与原始 17‑mix 在无菌小鼠体内定植效率接近；

免疫诱导：二者诱导 Treg 细胞、产生色氨酸代谢物能力相当；

治疗效果：多种结肠炎模型下11‑mix 保留绝大部分抗炎功效。

11‑mix 去掉潜在风险菌株，功效几乎没有损失，更适合作为标准化活菌生物治疗产品进入人体临床试验。目前 17‑mix 衍生版本 VE202，11‑mix（VE818）已经进入临床Ⅰ/Ⅱ期人体试验。能信号。

总结：1. 人源梭菌复合菌剂（17‑mix、11‑mix）能够治疗已经建立的慢性结肠炎，疗效不完全依赖经典 IL‑10 / 短链脂肪酸/Treg 通路；

2. 梭菌利用色氨酸代谢产生吲哚类代谢物，发挥双重作用：①直接抑制肠杆菌科、梭杆菌等致病共生菌增殖；②激活宿主 AhR 芳香烃受体信号，介导肠道抗炎保护；

3. 精简菌株组合 11‑mix 在保障安全前提下，保留核心治疗活性，是极具前景的炎症性肠病活菌治疗候选产品。

文献链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(26)00323-9