槲皮素抗肥胖的肠道密码：Akkermansia菌产ILA，经m⁶A“开关”调控胆汁酸抑脂

肥胖及其相关代谢疾病在全球范围内持续流行，已成为重大公共卫生挑战。槲皮素作为一种广泛存在于果蔬中的天然黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎和抗肥胖等多种生物活性，但其抗肥胖的分子机制尚不明确。值得注意的是，膳食多酚的生物利用度较低，约90%-95%无法在小肠吸收而进入结肠，与肠道菌群相互作用，因此肠道菌群可能是槲皮素发挥代谢调节功能的重要中介。Akkermansia muciniphila作为一种与代谢健康密切相关的潜在益生菌，在肥胖人群中丰度降低，但其是否介导槲皮素的抗肥胖效应尚不清楚。此外，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）作为真核生物中最常见的RNA表观修饰，参与肥胖等代谢疾病的调控，但微生物代谢物是否通过m⁶A修饰影响胆汁酸代谢仍属未知。基于此，本研究旨在探究槲皮素是否通过富集A. muciniphila、调控ILA/m⁶A/CYP8B1/CA/FXR信号轴来缓解高脂饮食诱导的肥胖。

主要研究结果

1. 槲皮素改善HFD诱导的肥胖，且依赖于A. muciniphila的富集

研究首先证实，10周槲皮素灌胃可显著降低HFD小鼠体重、脂肪质量百分比、iWAT和eWAT重量，减小脂肪细胞体积，并改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，而对正常饮食小鼠无显著影响（图1）。16S rRNA测序显示，槲皮素重塑肠道菌群结构，显著增加A. muciniphila丰度，且该菌是唯一与体重增长、脂肪质量百分比等代谢参数呈显著负相关的微生物（图2A、B）。直接给HFD小鼠补充活A. muciniphila或巴氏灭活菌，均可降低体重、脂肪量和血清甘油三酯，改善糖耐量和胰岛素敏感性，其中活菌效果更为显著（图2C-J）。这些结果表明，A. muciniphila是槲皮素发挥抗肥胖作用的关键功能菌。

图1.槲皮素可改善饮食诱导的肥胖症及相关代谢紊乱

图2.槲皮素可重塑微生物组并增加A. muciniphila的丰度

2. A. muciniphila通过升高胆酸（CA）激活FXR，抑制脂肪积累

血清非靶向代谢组学显示，A. muciniphila补充后循环CA水平显著升高，槲皮素干预也产生类似效果（图3A）。体外实验表明，CA以浓度依赖方式抑制iWAT来源SVF细胞的成脂分化，降低Pparγ、Cebpa和Fabp4等成脂关键基因表达（图3B-D）。机制上，A. muciniphila或槲皮素补充均激活iWAT中的FXR，而siRNA敲低FXR可部分逆转CA对脂质沉积的抑制（图3E-G）。此外，CA处理还上调抗炎因子Il10、下调促炎因子Tnfα和Ifnγ（图3H、I）。体内给予CA可减轻HFD小鼠肥胖并激活FXR（图3J-L）。该部分明确了CA-FXR轴是A. muciniphila抗肥胖的下游关键通路。

图3. A. muciniphila 诱导的 CA 通过 FXR 信号通路发挥预防肥胖的作用

3. A. muciniphila代谢物通过m⁶A依赖性方式上调CYP8B1，促进CA合成

为解析CA升高的来源，研究用A. muciniphila培养上清（A.m-Sup）处理AML12肝细胞，发现CA分泌显著增加，同时肝内总胆固醇降低，排除了胆固醇底物增加的可能（图4B、D、E）。Cyp7a1表达未受显著影响，但CYP8B1的mRNA和蛋白水平在体内外均显著上调（图4F-K）。进一步发现，A. muciniphila补充降低肝脏整体m⁶A水平及Cyp8b1 mRNA的m⁶A修饰，并增强去甲基化酶FTO表达（图4L-N、Q）。FTO敲低可抵消A. m-Sup对Cyp8b1的上调作用（图4R），而敲低m⁶A阅读蛋白YTHDF2则增加Cyp8b1表达（图4S）。A.m-Sup还显著延长Cyp8b1 mRNA半衰期（图4T）。该部分揭示了A. muciniphila通过FTO/m⁶A/YTHDF2轴调控CYP8B1表达的新机制。

图4. A. muciniphila代谢产物通过m6A依赖性方式增强CYP8B1的表达

4. 吲哚-3-乳酸（ILA）是介导m⁶A-CYP8B1-CA通路的关键代谢物

对A. muciniphila培养上清进行代谢组学分析，筛选出ILA、α-酮戊二酸等候选代谢物（图5A-C）。用候选代谢物处理AML12细胞，发现ILA和α-酮戊二酸均能升高FTO和CYP8B1蛋白、降低m⁶A水平并增加CA分泌，其中ILA效果最显著（图5D-F）。血清ILA水平在A. muciniphila和槲皮素补充后均显著升高（图5G）。体内给予ILA可显著改善HFD诱导的肥胖，升高循环CA，上调FTO和CYP8B1，降低总m⁶A水平，并延长Cyp8b1 mRNA寿命（图5I-N；）。最终提出“槲皮素→A. muciniphila → ILA → FTO/m⁶A/YTHDF2 → CYP8B1 → CA → FXR → 抑制脂肪积累”的完整信号轴（图5O）。

图 5 代谢物 ILA 是导致 m6A 介导的 CYP8B1 水平上调的原因

研究首次将膳食多酚槲皮素、肠道益生菌A. muciniphila、微生物代谢物ILA、RNA表观修饰m⁶A以及胆汁酸代谢串联成一条完整的抗肥胖通路，揭示了“微生物-表观遗传-宿主代谢”跨维度调控的新范式。其创新点在于：①明确了槲皮素抗肥胖的关键功能菌及其代谢物；②首次发现A. muciniphila通过FTO/m⁶A/YTHDF2轴调控CYP8B1表达，拓展了m⁶A修饰在微生物影响胆汁酸代谢中的介导作用；③阐明了CA-FXR轴在脂肪组织中的直接抑脂作用。该研究为开发以A. muciniphila或ILA为靶点的精准微生态干预策略提供了理论依据，也为槲皮素作为膳食补充剂预防肥胖增添了机制支撑。未来需进一步验证该通路在人体中的保守性，并探索ILA的适宜剂量与长期安全性。

参考文献：J. Liu, Y. Liu, C. Huang, C. He, T. Yang, R. Ren, Z. Xin, X. Wang, Quercetin-Driven Akkermansia Muciniphila Alleviates Obesity by Modulating Bile Acid Metabolism via an ILA/m6A/CYP8B1 Signaling. Adv. Sci. 2025, 12, 2412865. https://doi.org/10.1002/advs.202412865