药物“敌我不分”误伤肠道菌群，益生菌化身“分子诱饵”来救场！

药物在治疗疾病的同时，可能对肠道菌群产生非预期的抑制作用。近年研究发现，大量非抗生素类药物（如抗肿瘤药、降糖药、免疫抑制剂等）会显著改变肠道菌群的组成。这种药物引起的菌群紊乱，不仅可能削弱肠道功能，还可能干扰治疗效果，甚至会促进细菌耐药性的产生。人体肠道菌群编码约990万个独特基因，远超人类基因组的400倍。其中许多基因编码的蛋白质就与人类药物靶点蛋白在结构上高度相似。这就导致了药物进入肠道时，可能会存在“认错靶点”的问题，即原本设计用于结合人类靶点蛋白的药物，却结合到了肠道细菌的靶点同源蛋白，从而抑制肠道细菌的生长。

高亲和力同源蛋白：决定药物“误伤”细菌的关键

研究团队从海量数据中筛选出107种可能影响肠道菌群的药物，并鉴定了这些药物在肠道细菌中的6837个靶点同源蛋白。通过分子对接计算，他们量化了药物与这些蛋白的结合亲和力。凡结合能低于药物与人类靶点结合能的，被定义为高亲和力同源蛋白。若携带这些蛋白的细菌，则更容易被药物抑制。在体外实验中，研究者用10种药物分别处理25株代表性肠道细菌。结果显示：携带高亲和力同源蛋白的细菌中，76%对相应药物敏感；而携带低亲和力或不携带同源蛋白的细菌，敏感比例分别仅为13%和6%。基于这一机制，研究者提出了一个干预策略：如果找到一种益生菌，它携带高亲和力的靶点同源蛋白，但本身对药物不敏感或可被保护，那么它就可以充当“分子诱饵”，优先与药物结合，从而保护其他敏感菌免受药物伤害。研究团队从大量菌株中筛选出动物双歧杆菌乳亚种。该菌携带的二氢叶酸还原酶同源蛋白对甲氨蝶呤（一种抗肿瘤药和免疫抑制剂）具有高亲和力，且该菌本身对甲氨蝶呤敏感，但可通过其高亲和力同源蛋白“吸附”药物，降低肠道中游离药物浓度，从而保护其他菌群。

图1药物通过细菌来源的药物靶蛋白同源物对细菌生长产生的影响

从“误伤”到“保护”：双歧杆菌在体内验证中证明有效

研究者在小鼠模型中验证了这一策略的有效性。连续14天给予甲氨蝶呤后，小鼠的肠道菌群α多样性显著降低，菌群结构发生明显改变。然而，同时补充动物双歧杆菌乳亚种的小鼠，菌群多样性和组成得到了显著保护。进一步研究发现，动物双歧杆菌乳亚种利用了“竞争性结合”机制，其表面的二氢叶酸还原酶同源蛋白与甲氨蝶呤的结合力更强，能够像“海绵”一样吸附药物，使肠道中游离的药物浓度降低，从而减少对其他敏感菌的伤害。为验证这一机制，研究团队通过基因工程将动物双歧杆菌乳亚种的二氢叶酸还原酶同源蛋白基因转入E.coli Nissle 1917中。改造后的大肠杆菌同样获得了“吸附”甲氨蝶呤的能力，能够保护其他敏感菌免受药物抑制。

图2动物双歧杆菌缓解甲氨蝶呤诱导的肠道菌群失调及其机制

益生菌不仅作为营养补充剂，还可以成为精准保护肠道微生态的“分子卫士”。在药物治疗不可避免的情况下，如何减少其对肠道的附带损伤，是一个真实存在的临床需求。未来，益生菌或许能成为个体化用药中一个兼具安全性与实用性的辅助工具。

参考文献：Feng S, Zhou SX, Si ZL,et al. Probiotics mitigate non-antibiotic drug-induced dysbiosis via protein homology-driven competitive binding. Nat Commun. 2026 May 4;17(1):6012. doi: 10.1038/s41467-026-72592-5.