北医三院重磅成果登Cell子刊：格氏乳杆菌后生元破解高龄子宫内膜衰老难题，为不孕女性开辟全新干预路径

随着全球女性生育年龄持续延后，生殖衰老已成为辅助生殖领域亟待攻克的临床难题，即便借助供卵等技术获得优质胚胎，高龄女性仍普遍存在胚胎着床率低、妊娠丢失风险升高等问题，而子宫内膜衰老、内膜容受受损是关键制约因素。过去学界一度认为宫腔处于无菌状态，二代测序技术证实子宫内膜存在专属微生物群落，健康育龄女性生殖道以乳杆菌为优势菌群，菌群稳态直接影响受孕结局，多项观察研究已证实随年龄增长子宫内膜有益乳杆菌丰度显著下降，但菌群失衡与内膜衰老之间的因果关系、可用于临床干预的核心菌株及作用机制尚不明确。现有益生菌相关临床试验效果参差，且缺乏对乳酸菌活性代谢产物的系统探究，乳酸菌胞外多糖作为具备抗氧化、抗衰老潜力的后生元，其在改善高龄子宫内膜功能中的调控通路仍未被完整解析。

近日，北京大学第三医院团队在国际顶尖微生物期刊Cell Host & Microbe（IF：23.2）发表重磅研究Lactobacillus gasseri postbiotics ameliorate age-related decline in endometrial receptivity，首次系统证实格氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri）及其分泌胞外多糖 EPS（后生元） 可靶向逆转高龄女性子宫内膜衰老、提升胚胎着床能力，为辅助生殖领域生殖衰老干预提供微生物全新靶点与转化方案。该研究开展系列多层次研究，依托人体临床队列、体外细胞实验与衰老小鼠模型，完整解析内膜菌群、胞外多糖与子宫内膜衰老的关联及分子机制，为高龄不孕人群开辟全新微生物干预方向。

一、 临床队列证实“年龄增长伴随子宫内膜有益乳杆菌‘断崖式流失’”

随着全球女性生育年龄持续延后，高龄不孕已成核心临床难题。过往辅助生殖技术多聚焦卵巢储备、胚胎质量，却长期忽视子宫内膜衰老、内膜容受性下降这一关键生育阻碍——即便使用优质供卵，高龄女性依旧存在着床率低、流产风险高等困境。团队构建包含149名不孕女性的横断面临床队列，按年龄分为青年组（＜30岁）、中年组（30-35岁）、高龄产妇组（≥35岁），通过宫腔镜采集子宫内膜样本开展16S rRNA测序分析。结果发现，随着女性年龄升高，子宫内膜总乳杆菌丰度显著下降，有害惰性乳杆菌（Lactobacillus iners）丰度上升，格氏乳杆菌、卷曲乳杆菌等有益菌种持续耗竭；与此同时，高龄女性子宫内膜容受核心标志物HOXA10、HAND2、LIF表达大幅降低，内膜氧化应激、慢性炎症、细胞衰老表型突出。团队还发现同一年龄分层内，成功临床妊娠患者子宫内膜乳杆菌丰度显著高于移植失败人群，卷曲乳杆菌占比更高、阴道加德纳菌等致病菌更少，直接证明内膜有益菌群与着床结局强相关。

图1 不同年龄子宫内膜菌群物种组成

二、层层筛选，格氏乳杆菌脱颖而出，兼具多重生殖保护活性！

研究同时指出，子宫内膜微生态变化早于绝经发生，是独立于激素、卵巢功能之外的生育影响因素，也解释了部分卵巢储备尚可女性反复着床失败的潜在病因。研究团队从女性生殖道分离出5株常见乳杆菌（格氏乳杆菌、詹氏乳杆菌、德氏乳杆菌、卷曲乳杆菌、罗伊乳杆菌），开展全方位体外功能筛选，研究发现格氏乳杆菌对人子宫内膜上皮细胞黏附能力远高于其他菌株，可稳定定植生殖道黏膜；其次，格氏乳杆菌还具有广谱抑菌抗炎功能，能够抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、阴道加德纳菌等生殖道致病菌，同时显著下调LPS诱导的IL-6、TNF-α等促炎因子。团队还发现格氏乳杆菌具有顶级抗氧化能力，能够清除DPPH、羟基自由基、超氧阴离子，抑制脂质过氧化，缓解内膜氧化应激。令人惊喜的是，格氏乳杆菌还能够高产活性EPS，格氏乳杆菌胞外多糖产量达19.6 mg/100mL，单位质量抗氧化活性最优，是核心功能后生元物质。

图2 五株乳杆菌功能筛选实验图

三、细胞实验+动物实验双重验证“EPS是逆转内膜衰老的核心效应分子”

1. 体外细胞实验：EPS逆转基质细胞衰老

研究构建了D-半乳糖诱导人子宫内膜基质细胞（hESCs）衰老模型，纯化格氏乳杆菌EPS干预后，细胞中的衰老标志物 P16、P21 表达显著下调，SA-β-gal 衰老阳性细胞大幅减少；于此同时，细胞周期阻滞得到缓解，细胞增殖、蜕膜能力恢复，催乳素（PRL）、IGFBP1蜕膜标志物回升；胞内ROS水平下降，SOD、GSH抗氧化酶提升，MDA氧化损伤产物降低。

2. 体内小鼠模型：阴道给药显著提升着床率

以11月龄自然衰老雌性小鼠为模型，每日阴道给予10⁸ CFU格氏乳杆菌，持续28天干预后发现，小鼠子宫组织衰老面积、纤维化程度下降43%，P16/P21蛋白表达显著降低；内膜HOXA10、HAND2容受基因上调，胚胎着床数量与着床率大幅提升。为直接证明EPS是关键活性物质，团队构建EPS合成基因敲除突变株（ΔEPS），团队发现缺失EPS的格氏乳杆菌完全丧失抗衰老、修复内膜功能；外源补充纯化EPS后，保护表型可完全恢复，明确EPS是格氏乳杆菌发挥生殖保护的核心后生元介质。

图3 格氏乳杆菌缓解小鼠内膜衰老表型

图4 EPS缺失突变株功能验证

四、机制突破！靶向过度激活Hippo-YAP通路修复内膜容受

转录组测序锁定核心调控通路，衰老子宫内膜中Hippo信号通路异常过度激活，LATS1持续磷酸化YAP蛋白，导致YAP滞留在细胞质无法入核，进而抑制内膜容受基因转录，诱发细胞衰老。格氏乳杆菌EPS的核心作用机制主要包括以下四方面：①抑制LATS1、YAP磷酸化，阻断过度活化的Hippo通路；②促进YAP核转位，启动HOXA10、HAND2、LIF等着床关键基因表达；③清除ROS、减轻氧化应激，形成“抗氧化-抑炎-通路重塑”三重保护闭环。团队通过双向基因敲除实验完成因果验证。团队发现体外敲低基质细胞YAP后，EPS抗衰老、促蜕膜作用完全消失；在小鼠子宫局部注射AAV-shYap1以沉默YAP基因，格氏乳杆菌干预无法改善内膜衰老与胚胎着床缺陷，证实YAP是EPS发挥保护作用的必需分子。

图5 EPS调控Hippo-YAP通路机制图

本研究完整搭建起“年龄增长-子宫内膜乳杆菌衰减-Hippo-YAP通路过度激活-内膜衰老着床障碍”的完整病理逻辑链条，不仅夯实了生殖微生态与女性生育力的关联理论，更锁定格氏乳杆菌胞外多糖这一安全高效的后生元活性物质，跳出传统活菌益生菌的应用局限，为35岁以上高龄备孕、反复胚胎移植失败人群提供了区别于激素调理的全新干预思路，也为妇科微生态养护、辅助生殖配套制剂的研发提供了扎实的细胞、动物及临床队列证据支撑，后续多中心临床试验的推进，或将让微生物后生元真正落地成为改善高龄女性子宫内膜容受性、提升妊娠成功率的实用新方案。

参考文献：Meng Li, Shangqi Li, Danlei Zheng, et al. Lactobacillus gasseri postbiotics ameliorate age-related decline in endometrial receptivity. Cell Host and Microbe. 2026-08-06;doi:10.1016/j.chom.2026.06.018.