华东师大团队开发糖尿病新疗法：益生菌变身“智能胰腺”，按需释放GLP-1

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来源：医脉通YC

2026-08-21 14:38:37

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核心提示：有没有一种方法，能让药物在身体需要的时候自动释放，不需要的时候就自动休息呢？

在糖尿病的临床治疗中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物，凭借显著降糖和减重效果，受到了临床的广泛关注与使用。但硬币的另一面是，长期、大剂量使用这些降糖针，患者往往要忍受恶心、胃肠道不适等不良反应，且相对频繁的皮下注射也让很多人难以坚持。

2026 年 8 月 12 日，国际顶尖学术期刊NATURE在线发表了华东师范大学生命科学学院、上海尚思自然科学研究院、上海市调控生物学重点实验室、华东师范大学医学合成生物学研究中心叶海峰、管宁子研究员团队的重磅研究成果。团队首次将合成生物学的基因线路编程与体内生理调控逻辑相融合，把一种拥有百年安全史的益生菌进行了改造，开发出“葡萄糖感知与功能性响应益生菌（GIFT）”新策略，在糖尿病小鼠和猴子模型中实现了血糖的闭环精准调控。

简言之，其好比短期定植于肠道内的"智能虚拟胰腺"，能够实时感知血糖波动：

高血糖时自动分泌 GLP-1，血糖恢复正常后停止释放，实现真正的闭环调控。

动物实验表明，其降糖疗效与现有 GLP-1类药物可比，且长期使用可显著改善代谢指标。据悉，这项中国原创技术最快有望以膳食补充剂形式于两年内进入美国市场，已受到《中国日报》（China Daily）、《南华早报》（South China Morning Post）等海内外媒体广泛关注。论文通讯作者为华东师范大学生命科学学院、上海尚思自然科学研究院叶海峰教授。华东师范大学生命科学学院管宁子研究员、孔德强博士后以及2025届硕士毕业生高纤云为论文共同第一作者。

图基于葡萄糖感知与功能性响应益生菌进行血糖控制

注：口服给药的 GIFT 递送至糖尿病小鼠和食蟹猴体内，在肠道中进行暂时性定植，并响应高血糖水平分泌 GLP-1，从而消除持续性的高血糖状态

合成生物学的核心，是将复杂生命系统拆解为可标准化的功能模块，再通过基因线路重新组装，GIFT平台正是这一方法论的典型实践。研究团队以安全性较高的益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）为工程底盘，为其植入了一套“感知-计算-执行”基因线路。传感模块源自恶臭假单胞菌的HexR转录调控蛋白，它如同一把“分子锁”。当血糖升高，细菌代谢葡萄糖产生KDPG分子（一种代谢产物），KDPG作为“分子钥匙”与HexR结合并打开“分子锁”，解除抑制并启动治疗基因GLP-1的表达；当血糖回落，KDPG减少，HexR重新锁合，药物输出同步停止。这一“高糖触发、低糖关闭”的模式，被定义为Sense-and-Respond（感知-响应）模式，构建出类似人体胰岛反馈的闭环系统。

核心信息

1.告别扎针 ── 像“喝酸奶”一样，口服即可在肠道临时定植，自主控糖。

2.自动踩刹车 ── 血糖升高释放 GLP-1，血糖正常立刻“关水龙头”，避开低血糖风险。

3.动物实验── 糖尿病实验猴每 3 天口服一次，血糖稳稳回归正常，胰岛素抵抗很大程度缓解。

4.多重器官保护 ── 观察到，逆转高血糖给肝脏、肾脏、结肠带来的“高糖毒性”损伤的潜力。

5.头对头对比── 相比GLP-1类药物，未引发过敏、呕吐等不良反应，且未观察到明显的肌肉流失。

“像喝酸奶一样控糖”——肠道安装“自适应控糖水龙头”

这个“自动水龙头”的工作原理非常精妙，可以拆解为以下三个有趣的步骤：

巡逻警卫发现“高血糖警报”：当患者吃完饭，肠道里的血糖过度升高时，作为“巡逻警卫”的益生菌会主动把葡萄糖吸入肚子里。

加工出“专属钥匙”：菌体内的代谢工厂（ED途径）会迅速把葡萄糖加工成一种叫 KDPG 的物质。这个 KDPG 就是开启降糖大门的“专属钥匙”。

打开安全锁，释放GLP-1降糖：这把钥匙（KDPG）会自动插入菌体内的 HexR“安全锁” 中，锁一打开，下游的“降糖水龙头”瞬间开启，源源不断地向肠道分泌降糖活性物质 GLP-1。

为什么不会引发“低血糖”？临床上最怕降糖药“用力过猛”导致患者低血糖晕厥（这就像汽车制动系统坏了，车速降下来了却停不住）。而 GIFT 活菌药在体外测试中会根据血糖水平发生相对应的变化：当血糖低于 5 mM（健康空腹血糖）时，“水龙头”处于严闭状态；只有当血糖超过 10 mM（糖尿病临床诊断红线）时，“水龙头”才会呈陡峭的线性开启。一旦血糖降回安全线，钥匙（KDPG）消失，“水龙头”即刻关闭。这种自适应的“急停机制”，在联用甘精胰岛素时，成功实现了“零低血糖事件”的安全表现。

动物研究揭示（小鼠）：血糖等代谢指标显著获益

研发团队给这个装了水龙头的益生菌产品起名叫 GIFT-GLP-1。它在动物体内的表现，堪称一场漂亮的“代谢重塑战”：

图：GIFT 智能活菌基于 HexR 蛋白的基因回路开关、ED 代谢通路耦合及体内外“自适应”控糖机制示意图

1. 血糖评估

在重度2型糖尿病小鼠（db/db 小鼠）中，单次口服 GIFT-GLP-1 后：

药随糖动：监测发现，小鼠血清里的 GLP-1 浓度在给药后 2~4 小时内（血糖最高的时候）达到峰值，随后随着血糖降回正常，药物浓度自律性回落。

精准局部打击：检测显示，小鼠门静脉（肠道连接肝脏的主血管）中的药物浓度，显著高于外周四肢血管。这非常符合人体天然的生理机制 ── 药物优先在肠道和门静脉局部安营扎寨，激活局部的神经传感，而不是像打针那样“全身上下无差别轰炸”，因而体验更温和、更自然。

图：db/db小鼠体内的自适应（“感应与响应”）血糖控制

2. 30天长期“燃脂”逆转

在连续 30 天的每日口服调理下，糖尿病小鼠迎来了由内而外的蜕变：

指标全面转优：小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性大幅提升，糖化血红蛋白（HbA1c，反映近几个月平均血糖的黄金指标）显著下降。

身体脂肪蒸发：小鼠的体重增长变慢，体内总脂肪含量和血脂（甘油三酯、总胆固醇）显著回落。

“燃脂模式”开启：代谢监测显示，小鼠的呼吸交换比（RER）明显降低，这意味着小鼠身体的能量消耗，发生了从“烧糖”向“燃烧脂肪酸”的病理生理学逆转！它不仅管住了小鼠的嘴（食欲控制），还真正提高了全身的燃脂效率。

3. 给肝、肾、结肠穿上“高糖防护服”

长期高血糖就像把脏器浸泡在“糖水”里，会引发全身的氧化应激与慢性炎症，最终导致多脏器衰竭。研究观察到，GIFT-GLP-1 长期治疗为小鼠的娇嫩脏器提供了保护：

肝脏保护：高倍显微镜下，糖尿病小鼠原本脂肪堆积、排列混乱的肝脏，在治疗后脂肪滴显著减少，肝细胞排列重新变得整齐有序。肝脏内的促炎因子（IL-1β 和 TNF-α）受到强烈抑制，抗氧化能力大幅提升，成功缓解了肝脏的氧化损伤。

肾脏保护：肾损伤是糖尿病最致命的并发症之一。治疗后，小鼠的血清肌酐、尿素氮和尿蛋白（反映肾功能的指标）显著减少。肾脏病理切片显示，小鼠的肾小球病变严重程度显著减轻，胶原和糖原沉积（肾纤维化）面积明显缩小，成功阻止了肾脏走向硬化。

肠道微生态重建：活菌药显著增加了肠道内有益的普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）的相对丰度，同时强烈压低了致病和引起炎症的粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的比例，重建了健康的肠道微生态。

4. 灵长类临床前验证：单剂长效72小时，五周重建血糖稳态

为了证明这个药在人身上也可能同样有效，研究团队在亲缘关系与人类极近的中老年自发性2型糖尿病食蟹猴（18~22岁，身体机能大约相当于人类 50至70岁）身上进行了长达 5 周的临床前评估：

一杯“活菌饮料”，管用3天：糖尿病猴口服单剂 GIFT-GLP-1 后，体内的 GLP-1 和胰岛素水平在 2 小时内迅速升高。令人难以置信的是，仅仅一次给药，糖尿病猴的血糖下降效益平稳维持了长达 3 天（72小时）；

5周干预，稳态重建：随后，研究人员每 3 天给糖尿病猴口服给药一次，连续 5 周。糖尿病猴的空腹血糖成功恢复并稳定在健康的基线水平，餐后血糖波动显著平缓，胰岛素抵抗（HOMA-IR）呈现显著回落；

安全性良好：在 5 周的治疗期间，糖尿病猴体重保持稳定，血常规未发现免疫炎症异常，肝肾功能指标（ALT、AST、肾肌酐等）正常，证明了该工程活菌在灵长类体内的良好耐受性。

图：2型糖尿病非人灵长类（NHPs）体内的自适应（“感应与响应”）血糖控制

本文小结

这项研究彰显了合成生物学与代谢医学交叉融合的巨大潜力。期待这一"中国方案"早日进入临床，助力糖尿病管理。

参考资料：

[1]Guan N, Kong D, Gao X, et al. Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys. Nature. Published online August 12, 2026. doi:10.1038/s41586-026-10909-6.