从膳食补充到活体药物：下一代益生菌开启产业化全新周期

全球益生菌市场2025年规模已达860亿美元，传统第一代益生菌以发酵食品来源的乳杆菌、双歧杆菌为主，长期以膳食补充剂、食品配料身份流通，无需严格多期临床审批，商业化门槛低，但产业化先天短板突出。从产业底层逻辑看，第一代益生菌产业化是“原料导向、一刀切通用型”模式：企业依托发酵工艺量产通用菌株，主打肠胃基础调理，产品同质化严重。其产业化痛点贯穿全链条，菌株多适配发酵环境、人体肠道定植能力弱，口服后多为“一过性通过”；个体菌群差异导致疗效波动大；抗生素联用下易破坏肠道原生菌群，甚至扩增耐药基因库；缺乏清晰分子作用机制，功效宣传饱受科学界质疑。

以魏茨曼科学研究所Eran Elinav团队2026年发表于Nature Reviews Microbiology重磅综述Next-generation probiotics: an outlook into current applications and future developments为行业里程碑，下一代益生菌（NGP/精准益生菌）完成理论闭环，产业化正式进入快车道。NGP特指源自人体肠道、经宏基因组筛选/基因工程改造的活菌，分为天然人体共生菌株（嗜黏蛋白阿克曼菌、普拉梭菌等）、工程改造菌、合成多界菌群三大品类，监管层面可划分为食品级精准补充剂与活体生物药（LBP）两大产业化赛道。

欧美已率先完成商业化验证。FDA先后批准REBYOTA、VOWST两款口服微生物活体药物，用于复发性艰难梭菌感染治疗，标志NGP正式脱离食品补充范畴，纳入药品严格审批体系；国内同步出台《活体生物药研究技术指导原则》，将LBP划为创新治疗生物制品，开通优先审评通道，2025年全年IND申请同比增长88.9%。

图1 益生菌产业迭代演化示意图

二、四大产业化落地技术路线，重构菌株研发-生产-临床全链条

当前全球NGP产业化形成四条成熟转化路径，AI与计算生物学贯穿每条管线，彻底改变传统“盲筛试错”生产模式。

1. 功能导向天然人体共生菌株产业化

核心逻辑是摒弃发酵源菌株，以疾病队列宏基因组数据锁定功能菌株，先明确治疗靶点再规模化开发。代表菌株包括嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk菌）、普拉梭菌、脆弱拟杆菌。产业化优势清晰，原生适配肠道微环境，定植抗性更低；临床证据充足，Akk菌人体试验证实可改善肥胖人群胰岛素抵抗，2025年全球市场规模2.1 亿美元，2025-2032年复合增速26.5%。产业化配套工艺突破，厌氧规模化发酵、耐氧驯化技术解决普拉梭菌等严格厌氧菌量产难题；多层微胶囊包埋工艺让菌株胃酸存活率突破90%，常温货架期大幅延长，国内智慧工厂已实现粉剂活菌留存率超80%。

2. 合成多菌株/跨界菌群规模化生产

单一菌株难以对抗复杂肠道定植抵抗，合成定义菌群成为产业化主流方案，分为纯细菌复合、细菌-真菌跨界菌群两类。18株人体共生菌组合可通过碳源竞争抑制多重耐药肠杆菌；11株共生菌群能诱导肠道CD8 +抗肿瘤T细胞，提升免疫检查点抑制剂疗效；八孢裂殖酵母+产丁酸细菌跨界菌群，可作为肿瘤免疫治疗辅助微生态制剂。然而，多菌株同步发酵比例稳定难控、不同菌株生长条件冲突；AI代谢模拟平台可48小时内模拟数十万种菌群配伍，精准输出最优培养配比，量产时菌群功能稳定性提升40%以上。

3. 基因工程可编程活菌药物产业化

工程益生菌是高端LBP核心赛道，通过基因编辑赋予菌株靶向递送、原位分泌药物功能，面向炎症性肠病、实体肿瘤等慢病开发。当前具有成熟产业化管线，改造大肠杆菌Nissle 1917定点分泌IL-2，口服靶向修复肠道炎症；肿瘤微环境裂解型工程菌释放抗CD47纳米抗体，联合免疫疗法实现肿瘤消退；配套安全设计，合成自杀开关、营养缺陷回路，规避水平基因转移、宿主内突变风险，满足药品级安全质控标准。监管产业化门槛最高，需完整遗传稳定性、环境释放风险评估，国内多家企业布局工程菌CDMO代工赛道，全球LBP CDMO市场2034年预计突破13亿美元。

4. 生态位靶向精准制剂产业化

依托肠道pH、氧梯度、黏液层等微环境特征开发适配菌株与递送系统，实现病灶定向定植。代表产品包括pH响应纳米酶复合长双歧杆菌，仅在结直肠癌酸性微环境激活产生活性氧杀伤癌细胞；阴道、皮肤专用窄谱NGP制剂，适配不同人体器官酸碱、抗菌屏障环境，拓展个护、妇科产业化场景。

图2 下一代益生菌定植阻力与潜在风险机制图

图3 下一代益生菌四大研发策略示意图

三、 AI全链条赋能，破解NGP产业化核心卡点

传统益生菌研发、生产高度依赖湿实验，成本高、周期长；AI、代谢建模、大模型工具形成数字化产业基建，覆盖菌株筛选、配方设计、生产优化、临床预测全环节。

1. 菌株高通量虚拟筛选

依托AGORA2数据库7302株人体微生物基因组代谢模型，机器学习可模拟菌群丁酸、胆汁酸代谢能力，无需大规模体外培养，筛选周期从数年压缩至数周；AlphaFold3、BoltzGen预测微生物蛋白与宿主受体互作，快速筛选抗炎、降糖功能菌株，大幅降低前期研发投入。

2. 合成菌群智能复配设计

图神经网络整合菌群交叉喂养、营养竞争关系，自动规避菌株拮抗组合；针对430株人体共生菌的AI模拟实验，快速筛选可清除多重耐药大肠杆菌的菌群配方，解决多菌株复配“同菌不同效”行业痛点。

3. 制剂与生产数智优化

主动机器学习算法快速匹配辅料与菌株，迭代3次实验即可锁定稳定包埋配方；AI实时调控厌氧发酵温度、pH、溶氧，内蒙古亚洲最大益生菌智慧工厂依托数据中台实现全自动发酵，国产菌粉成本降至进口1/10，打破原料进口依赖（当前核心菌粉进口依赖度超60%）。

4. 个性化益生菌商业化落地

代谢模型构建个体肠道“定植风险图谱”，结合人群多组学数据，预测适配菌株组合；大语言模型梳理上万份临床文献，挖掘菌株新适应症，加速膳食、药品双赛道产品管线拓展，同时辅助临床试验方案标准化设计，准确率达95%。

图4 AI驱动NGP迭代研发全流程框架图

四、产业化现存多重壁垒，分食品、药物两大赛道差异化挑战

（一）食品级NGP产业化痛点

1. 菌种资源短板：国内高质量人体原生菌株库储备不足，优质厌氧菌株分离、保藏体系不完善，自主专利菌株供给有限；

2. 标准体系缺失：多菌株复配、后生元联用暂无强制国标，功效检测、活菌定量方法不统一，产品合规成本高；

3. 消费者认知分化：市场充斥传统益生菌同质化产品，NGP科普不足，精准菌株溢价接受度偏低；

4. 工艺短板：严格厌氧菌大规模发酵、常温长效包埋工艺仍有优化空间，中小厂商量产稳定性差。

（二）活体生物药（LBP）产业化核心门槛

1. 临床验证周期长、投入巨大：作为一类创新生物药，需完整一期至三期临床试验，单品种研发投入数亿；免疫低下人群、老人、儿童特殊人群分层安全评估难度高；

2. 安全管控严苛：两大不可忽视风险——菌株进入人体后发生宿主体内进化（突变改变致病性、免疫逃逸能力）、水平基因转移扩散耐药质粒，临床前需搭建细菌进化压力测试体系；

3. 生产质控特殊要求：活菌药物全流程无菌、菌株基因型全程溯源，批次间菌群组成、代谢产物波动需严格控制，专业CDMO产能稀缺；

4. 全球监管不统一：FDA、NMPA、EMA对工程菌、粪便菌群制剂评价标准存在差异，海外同步商业化布局难度大。

五、产业发展机遇与未来产业化趋势

1. 政策双向加持，双赛道扩容

食品端，十四五生物经济规划将肠道微生物资源列为重点开发方向，产学研共建菌种库、联合研发中心加速成果转化。药品端，NMPA明确LBP优先审评、临床豁免利好，2024-2025年国内多款菌群药物进入二期、三期临床，覆盖肠炎、移植抗排异、肿瘤辅助治疗。

2. 下游应用场景全面拓宽

传统益生菌仅聚焦普通肠胃养护；NGP产业化延伸至代谢病（肥胖、糖尿病）、自身免疫病、肿瘤辅助、神经退行性疾病、妇科、皮肤护理、养殖农业八大赛道，后生元、合生素同步配套产业化，形成“活菌+代谢产物”多元产品矩阵。

3. 产业链整合加速，产学研CDMO协同成主流

在上游，高校、科研院所挖掘本土人体菌株；中游生物企业搭建发酵、包埋智能化产线，CDMO代工模式降低中小企业建厂门槛；下游分两条商业化路径——快消食品、保健品轻量化落地，药企布局高壁垒活体药物，形成高低搭配产业格局。

4. 长期产业演进方向

（1）精准个性化量产：依托肠道检测+ AI 算法，定制单人专属菌群配方，从标准化产品走向个体化微生态干预；

（2）多技术融合产品：工程菌+纳米递送、菌群+后生元、口服/吸入/栓剂多剂型同步产业化；

（3）本土菌种自主化：国内加速人体、特色发酵源菌株资源挖掘，2026-2028年国产菌粉自给率有望提升至55%以上，摆脱进口依赖；

（4）安全技术标准化普及：自杀基因、厌氧耐氧驯化、菌株进化安全测试成为 NGP量产通用前置流程，降低临床转化风险。

益生菌产业正完成从“食品添加剂”到精准活体治疗药物的历史性转型，下一代益生菌凭借原生肠道适配、靶向治疗、AI数字化开发三大核心优势，打开千亿级增量市场。当前产业化仍处于技术爬坡期，菌种储备、量产工艺、药品临床、监管标准是核心攻坚方向；随着AI计算工具、厌氧发酵、合成生物学持续迭代，叠加全球微生态药物审批通道完善，NGP将在代谢、免疫、肿瘤慢病领域实现大规模临床落地，成为大健康产业新质生产力核心赛道。

 参考文献：Lara Kern, Adin Tofield, John Frame, et al. Next-generation probiotics: an outlook into current applications and future developments. Nature Reviews Microbiology. 2026-05-08;doi:10.1038/s41579-026-01311-0.