无需紧盯肝脏！靶向PDE3B，MASH实现“肠肝同治”成为可能

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）全球患病率约为30%，已经成为全球性公共卫生负担。MASLD疾病谱系跨度极大，从单纯良性肝脂肪变性，进展到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），伴随肝细胞损伤、慢性炎症以及进行性肝纤维化。MASH持续进展可发展为肝硬化、肝细胞癌，终末期患者往往只能依靠肝移植进行救治，临床需求十分迫切。MASH并非局限于肝脏的独立病变，“肠‑肝轴病理交互”在病程中扮演核心角色。肠道上皮紧密连接破坏会升高肠道通透性，细菌成分、膳食产物如脂多糖（LPS）经门静脉移位进入肝脏，持续激活肝脏与肠道的NF‑κB炎症通路，放大全身炎症反应，推动肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的持续恶化。尽管肠‑肝轴的重要性已经得到广泛认可，但能够同步调控肠道屏障与肝脏炎症纤维化的关键分子节点尚不明确，限制了多器官靶向药物的开发。

磷酸二酯酶3B（PDE3B）是负责降解第二信使cAMP的关键酶，既往研究证实其参与糖脂代谢、脂肪组织炎症调控。PDE3B缺失能够降低脂肪组织巨噬细胞浸润、抑制NLRP3炎症小体活化；心血管模型中PDE3B敲除可以减轻线粒体氧化应激。作为cAMP‑PKA通路的上游调控分子，PDE3B理论上可以调控下游CREB转录活性，而CREB与肠道上皮屏障稳态、炎症反应密切相关。然而，PDE3B是否参与MASH状态下肠‑肝轴跨器官信号交流，尚不明确。既往针对MASH的药物开发大多聚焦肝脏单一器官；非选择性磷酸二酯酶抑制剂临床结果参差不齐，副作用明显。

2026年9月1日，韩国延世大学医院在Experimental and Molecular Medicine (IF=17.5）发表重磅研究PDE3B as a multi-organ therapeutic node in the gut-liver axis of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，该研究利用饮食诱导MASH小鼠模型，结合基因敲除与药物抑制手段，系统解析PDE3B在肠‑肝轴中的功能、表达变化与分子机制，评估了PDE3B作为MASH治疗靶点的潜力。

该研究依托MASH患者肝活检标本、饮食诱导MASH小鼠模型、基因敲除动物、药理学干预以及体外肠上皮细胞模型，系统解析了PDE3B在肠‑肝轴中的表达变化、生理功能与分子调控机制。研究发现，在MASH患者及模型小鼠肝脏组织中，PDE3B蛋白水平显著降低，但对应的mRNA并未同步下调，出现转录与蛋白水平表达解离的现象。进一步细胞实验证实，溶酶体介导的自噬降解是造成PDE3B蛋白耗竭的重要原因，提示MASH病理环境下PDE3B主要受转录后层面调控。在多组织表达检测中观察到一个关键时序特征，回肠PDE3B蛋白下调发生时间显著早于肝脏PDE3B的下降，仅2周高脂高胆固醇高果糖饮食刺激，在尚未出现明显肝脏纤维化损伤时，回肠PDE3B蛋白已经明显减少，这说明在代谢应激进程中，肠道是较早发生病理改变的器官，肠道端的异常可能推动后续肝脏病变进展。

基于PDE3B全基因敲除小鼠开展体内功能实验，结果显示PDE3B缺失能够显著维护肠道屏障稳态。PDE3B敲除小鼠紧密连接蛋白ZO‑1、occludin、claudin‑4表达得以保留，肠道通透性明显下降，门静脉中脂多糖LPS移位水平降低，有效减少肠源性炎症信号向肝脏输送。在肝脏层面，尽管敲除与野生型小鼠转氨酶、肝体比没有明显差异，但PDE3B缺失显著抑制肝脏纤维化进程，胶原沉积、羟脯氨酸含量以及α‑SMA、COL1A1等纤维化标志物均明显下降。免疫层面，PDE3B敲除缓解驻留型库普弗细胞耗竭，减少炎症性单核来源巨噬细胞与中性粒细胞的肝脏浸润，抑制肝脏NF‑κB炎症通路激活，下调多种促炎基因表达，同时改善肝脏脂质代谢，减轻肝脏甘油三酯蓄积。公共数据库单细胞数据分析提示，PDE3B主要表达于肝细胞，免疫细胞表达量很低，肝脏炎症改善更可能来源于肝细胞自身改变或是肠道来源信号的间接作用。

为评估药物转化价值，研究使用PDE3抑制剂西洛酰胺对MASH模型小鼠进行干预。药物处理后，小鼠重现了PDE3B因敲除的核心保护表型，既可以修复回肠紧密连接、降低肠道渗漏，也能够减轻肝脏炎症、脂质蓄积与纤维化。体外Caco‑2细胞模型以及siRNA亚型敲低实验证实，西洛酰胺对肠上皮的抗炎与屏障保护作用依赖PDE3B，而并非PDE3A，这为后续开发PDE3B亚型选择性抑制剂提供依据。在机制层面，PDE3B作为cAMP降解酶，其缺失或药物抑制会升高胞内cAMP浓度，激活了下游PKA‑CREB信号通路，进而抑制了NF‑κB介导的炎症级联反应；体外通路双向调控实验进一步证实，PKA活性是PDE3B缺失发挥抗炎效应的必要条件。

该研究证实了PDE3B是MASH肠‑肝轴具备成药潜力的多器官治疗靶点。MASH病理状态下PDE3B发生转录后蛋白降解，且回肠PDE3B下调早于肝脏损伤，提示肠道参与疾病早期进程。PDE3B基因敲除可保护肠道屏障，减少肠源性内毒素移位，并抑制NF‑κB炎症通路，减轻肝脏炎症、脂质蓄积与纤维化；PDE3抑制剂西洛酰胺可重现上述保护效应，且肠上皮保护作用主要依赖PDE3B。机制上，抑制PDE3B通过激活cAMP‑PKA‑CREB通路，阻断肠‑肝跨器官炎症级联。受限于全身敲除模型等实验条件，仍需后续研究验证组织特异性作用，推动向临床转化。

 参考文献：Yu Seol Lee, Chang-Yun Jeong, Youn Wook Chung, et al.PDE3B as a multi-organ therapeutic node in the gut-liver axis of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Experimental and Molecular Medicine. 2026-09-01;doi:10.1038/s12276-026-01811-2.