香菇多糖如何帮助克服肺癌化疗耐药性？

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%。尽管化疗药物培美曲塞（Pemetrexed）是治疗非小细胞肺癌的一线药物，但长期使用后患者往往会产生耐药性，导致治疗效果下降。近期，河南省信阳市中心医院肿瘤外科Ling Tao团队一项发表在《Cell Biochemistry and Biophysics》（中科院4区，IF：2.5）上的研究揭示了一种天然物质——香菇多糖（Lentinan）可能成为解决这一难题的关键。

据统计，2020年全球新增肺癌病例约24.7万例，死亡病例约14万例[1]。在非小细胞肺癌的治疗中，培美曲塞作为一种叶酸类似物代谢抑制剂，能够干扰癌细胞的DNA合成，从而抑制肿瘤生长。然而，随着治疗时间的延长，癌细胞会逐渐对培美曲塞产生耐药性，使得药物效果大打折扣。耐药性的产生机制复杂多样，其中PI3K/Akt信号通路的过度激活被认为是重要原因之一。这条通路在正常细胞中调控着细胞的生长、增殖和存活，但在癌细胞中常常异常活跃，不仅促进肿瘤生长，还帮助癌细胞逃避化疗药物的杀伤作用。因此，寻找能够抑制这一通路并增强培美曲塞疗效的药物成为研究热点。

图1 香菇多糖对培美曲塞耐药NSCLC细胞增殖的影响

A、B采用EdU法检测香菇多糖和培美曲塞对A549/PEM细胞增殖的影响，C、D采用免疫荧光法检测香菇多糖和培美曲塞对A549/PEM细胞增殖细胞核抗原的影响。

为了模拟临床中的耐药现象，研究人员首先在实验室中培养了耐培美曲塞的肺癌细胞。这些细胞能够在高浓度培美曲塞的环境中存活，表现出明显的耐药性。随后，研究人员将这些耐药细胞分为不同组别，分别给予培美曲塞、香菇多糖或两者联合处理，并通过一系列实验观察细胞的变化。研究发现，香菇多糖能够显著降低耐药细胞对培美曲塞的半数抑制浓度，即让原本耐药的细胞重新对药物变得敏感。尤其值得注意的是，香菇多糖对耐药细胞的效果比对普通癌细胞更强，这表明它可能特别适合用于解决耐药性问题。通过检测细胞增殖标志物PCNA和Cyclin D1的水平，研究人员发现，香菇多糖能够进一步增强培美曲塞对癌细胞增殖的抑制作用（图1）。氧化应激是细胞内活性氧积累导致的一种状态，适度氧化应激可能帮助癌细胞存活，但过度氧化应激则会引发癌细胞死亡。研究发现，香菇多糖能够增加耐药细胞中的ROS水平，同时降低线粒体膜电位和超氧化物歧化酶的活性，从而加剧培美曲塞诱导的氧化应激，最终促进癌细胞死亡。进一步机制研究表明，香菇多糖能够抑制PI3K/Akt信号通路的激活。当研究人员使用一种名为740Y-P的PI3K/Akt激活剂时，香菇多糖的上述效果被逆转，这直接证明了香菇多糖的作用依赖于对这一通路的抑制(图2)[2]。

图2 PI3K/Akt活化对香菇多糖介导的培美塞治疗耐药NSCLC细胞中氧化应激的促进作用

A、B：使用ROS检测试剂盒测定细胞中ROS生成水平；C、D：通过JC-1染色法分析细胞膜电位变化；E、F：检测细胞中MDA与SOD水平

这项研究的发现具有重要的科学意义和临床价值。首先，它揭示了香菇多糖通过抑制PI3K/Akt通路增强培美曲塞疗效的双重机制：一是抑制癌细胞增殖，二是诱发氧化应激。这不仅为理解耐药性产生的原因提供了新视角，也为开发联合治疗方案奠定了理论基础。其次，香菇多糖作为一种天然提取物，具有毒性低、副作用小的优势。研究显示，即使在较高浓度下，香菇多糖对正常支气管上皮细胞的毒性也很小，这表明它在临床应用中可能具有较高的安全性。尽管仍需更多研究，但这项成果为克服非小细胞肺癌的化疗耐药性带来了新希望。

参考文献

[1]Alexander M, Kim SY, Cheng H. Update 2020: Management of Non-Small Cell Lung Cancer. Lung. 2020 Dec;198(6):897-907.

[2]Tian P, Du D, Yang L, Zhou N, Tao L. Lentinan mitigates pemetrexed chemoresistance by the PI3K/Akt pathway in non-small cell lung cancer. Cell Biochem Biophys. 2024 Jun;82(2):1421-1431.