胰岛素作用机制——近端胰岛素信号通路

　　根据2021年International Diabetes Federation最新发布的第10版《IDF Diabetes Atlas》，在全球范围内，现在超过十分之一的成年人患有糖尿病。在全球范围内，糖尿病是导致死亡的十大原因之一，是21世纪增长最快的全球突发卫生事件之一。其中，绝大多数是以胰岛素抵抗为主要特征的二型糖尿病。

　　理解胰岛素抵抗需要了解正常的胰岛素作用。在这里，我们总结了胰岛素作用的近端信号通路 [1]。

图1 近端胰岛素信号[1]

(绿色圆圈和箭头表示激活;红色圆圈和箭头表示抑制)

　　胰岛素受体(INSR)是由两个细胞外结合胰岛素的亚基和两个跨膜的亚基组成的异四聚体 受体酪氨酸激酶，每个亚基都包含一个酪氨酸激酶结构域。INSR有两种亚型A和B，B亚型是在分化的肝脏、肌肉和WAT中表达的主要亚型，被认为介导胰岛素的大多数代谢效应。在胰岛素结合后， INSR自动磷酸化并招募不同的底物。在生理浓度下一个胰岛素分子结合并激活一个INSR。亚基的诱导构象变化解除了激酶激活环中的顺式自抑制，并允许激活环酪氨酸Tyr1162、Tyr1158和Tyr1163的自动磷酸化。亚基被三磷酸化激活，在包括临膜区域包括Tyr972的残基上经历进一步的酪氨酸磷酸化。

　　INSR激活下游的信号事件在功能上可分为有丝分裂信号和代谢信号。有丝分裂信号主要涉及许多受体酪氨酸激酶共有的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的激活，其中Grb2和SHC参与胰岛素信号的有丝分裂。

　　在所有细胞中，激活的INSR通过胰岛素受体底物(IRS)蛋白和SH2B2/APS来启动下游代谢信号。在IRS PTB结构域与INSR pTyr972结合后，INSR将多个IRS酪氨酸残基磷酸化，进而招募下游信号效应器来传播和放大胰岛素反应。胰岛素受体底物(IRS)家族虽然有六种IRS亚型(IRS1-6)，但IRS1和IRS2被认为介导了INSR激活的大部分代谢效应。IRS蛋白的—COOH末端丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点会影响IRS活性和蛋白稳定性，因此IRS蛋白上的这些丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点可以介导胰岛素信号的反馈抑制，最突出的是S6激酶(S6K)。IRS蛋白然后招募磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)，PI3K催化磷脂酰肌醇-4.5-二磷酸(PIP2)合成磷脂酰肌醇-3.4.5-三磷酸(PIP3)，PIP3将具有PH结构域的磷脂酰肌醇依赖的激酶1(PDK1)和AKT蛋白质招募到质膜上，与PIP3结合后，AKT的激活环(AKT1中的Thr308)被PDK1激活，其疏水基序(AKT1中的Ser473)被雷帕霉素复合体2(MTORC2)的机械靶激活。激活的AKT在不同的功能通路中磷酸化许多下游底物，使其成为胰岛素信号分支中的关键节点。

　　近端胰岛素信号也存在反馈机制。GRB10被mTORC1磷酸化和稳定，mTORC1本身被胰岛素信号激活，从而提供了INSR活性的反馈抑制。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)尤其是PTP1B可实现INSR的去磷酸化。INSR在激活后立即通过激活NAD(P)H氧化酶4(NOX4)来抑制PTP1B的活性。在胰岛素信号的早期阶段提供前馈放大。

　　参考文献：

　　1. Petersen, M.C. and G.I. Shulman, MECHANISMS OF INSULIN ACTION AND INSULIN RESISTANCE. Physiological Reviews, 2018. 98(4): p. 2133-2223.