胰岛素作用机制——肝脏胰岛素信号通路

　　2021年International Diabetes Federation最新发布的第10版《IDF Diabetes Atlas》显示糖尿病是21世纪增长最快的全球突发卫生事件之一。其中，绝大多数是以胰岛素抵抗为主要特征的二型糖尿病。

　　理解胰岛素抵抗需要了解正常的胰岛素作用。在机体中，肝脏、脂肪、肌肉是主要的胰岛素效应器官，在这里，我们总结了胰岛素在肝脏中的作用的信号通路[1]。

图1 肝脏胰岛素信号

　　胰岛素对肝脏的主要直接作用是刺激糖原合成和转录调节糖异生、新生脂肪生成和蛋白质合成代谢。AKT是肝细胞胰岛素作用的中心。快速效应包括促进糖原(最主要)和蛋白质合成机制。较慢的转录调节效应包括葡萄糖激酶的上调，肝脏糖异生能力(HGP)的下降，以及脂肪合成。

　　肝糖原的合成是通过磷酸化和变构来调节的，其中变构至关重要(肝脏中葡萄糖直接可以变构抑制糖原磷酸化酶)。但肝细胞中的葡萄糖运输不受胰岛素调节。胰岛素可促进葡萄糖激酶易位，以及Gck的正转录，从而促进葡萄糖-6-磷酸的增加，从而变构调节使糖原合成增加，以及为脂肪合成提供底物来促进脂肪合成。

　　胰岛素信号抑制糖异生基因的转录。胰岛素可以磷酸化FOXO1转录因子，磷酸化的FOXO1被排在细胞核之外，从而禁用其转录因子活性。活跃的核FOXO1可以促进葡萄糖 6-磷酸酶 (G6pc)和胞质磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 (Pck1) 表达而增加糖异生，以及降低葡萄糖激酶的表达，从而进一步促进葡萄糖输出。抑制FOXO1活性可以抑制糖异生以及增加葡萄糖激酶的转录。

　　胰岛素信号可以上调SREBP-1c的转录，同时胰岛素信号也促进SREBP-1c的切割和核转位：SREBP激活的典型机制，SREBP-1c通过促进几种脂肪生成酶(主要是乙酰辅酶A羧基酶1(AcacA)、脂肪酸合成酶(FASN)和甘油-3-磷酸酰基转移酶1(GPAT))的转录来促进DNL(从头脂肪合成)。胰岛素还通过调节造脂酶的磷酸化来增加DNL的生成。胰岛素增加DNL通量的一个更快的转录机制是诱导葡萄糖激酶，因为它增加了造脂底物的利用率。

　　胰岛素对蛋白质合成的调节在很大程度上是通过向哺乳动物雷帕霉素靶点(MTOR)网络传递信号来实现的。mTOR信号通过直接信号传播(如蛋白质合成)或间接调节(如其对INSR、IRS1和AKT的反馈)影响胰岛素信号的所有功能分支。重要的是，mTOR允许其他合成代谢信号(例如，氨基酸可用性)与胰岛素信号的整合。

　　参考文献：

　　1. Petersen, M.C. and G.I. Shulman, MECHANISMS OF INSULIN ACTION AND INSULIN RESISTANCE. Physiological Reviews, 2018. 98(4): p. 2133-2223.