灵芝防治神经退行性疾病的药理作用研究（1）——防治阿尔茨海默病
神经退行性疾病（neurodegene-rative diseases，NDs）是指一组神经系统疾病，涉及中枢神经系统或周围神经系统神经元进行性丢失。其中，最为普遍的NDs 包括阿尔茨海默（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson disease，PD）、亨廷顿病及肌萎缩侧索硬化症。随着人口老龄化的加剧，衰老作为其主要危险因素，严重威胁着老年人群健康，并对社会经济造成沉重负担，且尚无有效治疗手段。由于NDs 机制复杂，中药因多靶点、多途径和协同作用在防治上展现出显著优势。
灵芝在中国已经有两千多年的药用历史，被誉为“仙草”，为多孔菌科真菌赤芝Ganoderma lucidum（Leyss.ex Fr.）Karst. 或紫芝Ganoderma sinense Zhao，Xu et Zhang的干燥子实体。2020 年版《中华人民共和国药典》记载其味甘，性平，归心、肺、肝、肾经，有补气安神、止咳平喘的作用。现代医学研究揭示，灵芝可以作用于中枢神经系统，其内含的灵芝多糖与灵芝三萜等活性化合物能够抑制神经元的凋亡与损伤，发挥神经保护作用。
阿尔茨海默是神经退行性疾病中的主要类型，是世界上最常见的老年性痴呆病例之一。在病理层面，阿尔茨海默的主要特征是细胞外大量积累含有β-淀粉样蛋白的斑块，以及细胞内由Tau 蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结。灵芝提取物及三萜类、多糖类活性成分能够在一定程度上缓解阿尔茨海默症状。以下是灵芝提取物及其活性成分在防治阿尔茨海默中的作用机制。
01 抑制Aβ 产生与沉积
Aβ 肽片段源于β-淀粉样前体蛋白的蛋白质前体。在阿尔茨海默中，Aβ 肽片段的产生与清除机制遭受干扰，导致脑内Aβ 蛋白积累，形成淀粉样蛋白斑块，严重干扰正常的神经元通讯和功能。
Lai 等研究发现灵芝乙醇提取物能上调脑组织中甲基化调节因子，改善神经元凋亡、脑萎缩及Aβ1-42 的产生和沉积，延缓阿尔茨海默进展。灵芝酸A是从灵芝中成功分离并识别出的一种具有显著活性的三萜类化合物，其通过激活Axl/Pak1 信号通路促进BV2小胶质细胞自噬过程降解Aβ42，在阿尔茨海默小鼠模型中减少Aβ42积累，并改善小鼠的认知功能。以上研究表明，灵芝提取物及活性成分通过干扰Aβ片段的产生与沉积，抑制神经元凋亡，发挥防治阿尔茨海默的作用。
02 抑制Tau 蛋白过度磷酸化
神经元纤维缠结由磷酸化的Tau 蛋白构成，导致神经元损伤。Tau 蛋白通常维护神经元骨架，但Aβ积累激活细胞周期蛋白依赖性激酶-5 磷酸化Tau，使其丧失功能并聚集，导致神经元退化[11]。黄薇等[12]研究发现破壁灵芝孢子粉通过抑制NLRP3炎症小体的激活，减少相关炎症因子的表达，抑制Tau 蛋白过度磷酸化，发挥对阿尔茨海默大鼠的神经保护作用，这些发现为阿尔茨海默的治疗提供新的策略。Zeng 等[13]研究发现GLT 治疗可缓解小鼠在正常衰老过程中大脑生理功能的自然衰退，降低阿尔茨海默模型小鼠中磷酸化Tau 蛋白及Aβ 等标志物，抑制炎症因子和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）p65，促进自噬基因LC3A/B 表达，维护神经元健康，展现出干预衰老及阿尔茨海默的潜力。因此，灵芝在干预阿尔茨海默方面，抑制Tau 蛋白的过度磷酸化是一个关键环节。深入探究其作用机制，有望为开发新型阿尔茨海默治疗药物提供宝贵的线索。
03 抑制神经炎症
神经炎症在阿尔茨海默中起核心作用，小胶质细胞持续激活致促炎性细胞因子失衡，激活Toll 样受体，产生白细胞介素（interleukin，IL）-1β 等促炎因子，破坏神经元结构，加剧Aβ 斑块形成，促进NO 合成及Tau 蛋白过度磷酸化。Ia 等研究发现GAA 能抑制脂多糖诱导的BV2小胶质细胞增殖活化，使其从促炎M1 状态转向抗炎M2 状态。此外，GAA 还减少促炎细胞因子如IL-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子释放，并促进脑源性神经营养因子的表达，保护修复神经元，为GAA 在阿尔茨海默中的治疗提供理论依据。GLP中的粗多糖GL70 能提升学习记忆功能并缓解阿尔茨海默大鼠的焦虑，其成分GLP70-1-2通过调节TLR4/MyD88/NF-κB 通路降低促炎因子水平，展现出阿尔茨海默治疗潜力。综上所述，灵芝中的活性成分通过降低促炎因子表达的水平，遏制神经炎症，是其防治阿尔茨海默的重要机制之一。
04 抗氧化应激
氧化应激，源于活性氧（reactiveoxygen species，ROS）过度累积，激发促炎性细胞因子释放触发慢性炎症循环，改变线粒体通透性，间接促进细胞凋亡，推动阿尔茨海默发展。Sun 等研究发现GLP能够调控细胞凋亡过程，降低凋亡促进蛋白Caspase-3、Bax 及Bim 的表达水平，增加凋亡抑制蛋白Bcl-2 的表达量，抑制氧化应激导致的神经元凋亡和损伤，具有神经保护潜力，这是缓解阿尔茨海默的标志。因此，灵芝活性成分通过多种途径从根本上防止氧化应激损伤的发生，保护神经元，体现出其治疗AD的优势。
05 提高突触可塑性
突触功能障碍是神经元间信息传递受损导致神经系统异常的现象，磷酸化的Tau蛋白解离并过度磷酸化后，导致突触障碍，最终引发痴呆和神经退行性病变。成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growthfactor receptor 1，FGFR1） 作为一类具有促进细胞增殖、分化和迁移等作用的生长因子成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）的受体之一，与FGF结合后能激活影响关键神经功能的细胞外信号调节激酶信号通路。Huang等研究揭示了GLP 能促进神经祖细胞增殖，改善阿尔茨海默小鼠认知功能。机制为激活FGFR1 及其下游的细胞外信号调节激酶，有望成为治疗阿尔茨海默的策略。综上所述，灵芝活性成分促使神经元及突触生长相关受体和信号通路表达，提高突触可塑性，发挥改善阿尔茨海默的作用。
06 调节胆碱能神经系统
胆碱能神经系统在认知功能中至关重要，其功能障碍导致神经元退化、代谢物质转运异常和淀粉样斑块清除受阻，是阿尔茨海默的潜在原因。乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）在调节中枢和周围神经系统胆碱能神经传递中起关键作用，通过催化神经递质ACh 水解成胆碱和乙酸盐来终止其对胆碱能受体的激活。Hasnat等研究发现，发芽糙米提取物培养的灵芝提取物具AChE 抑制活性，阿尔茨海默小鼠灌胃该提取物后，抗氧化酶活性提升，总酚和类黄酮含量增加。综上所述，这一发现强调该提取物的抗氧化能力，揭示其通过抑制AChE 活性，减轻蓄积的自由基对脑神经细胞膜的损伤，遏制机体的脑神经功能退化，保障胆碱能神经系统的正常运作功能，达到治疗阿尔茨海默的目的。
总体来说灵芝提取物及其活性成分在防治阿尔茨海默中的作用机制有以下6条。
