被忽视的真菌化学物质抗癌潜力

癌症治疗面临的一个核心难题在于肿瘤的复发、转移以及对传统治疗手段的耐受性，这些特征在很大程度上与癌症干细胞的存在密切相关。癌症干细胞具有自我更新、多向分化及对化疗和放疗不敏感等特性，使其成为肿瘤持续进展和治疗失败的重要根源。近年来，越来越多的研究开始关注天然产物在靶向癌症干细胞方面的潜在价值，其中来源于真菌的化学物质因其结构多样性和生物活性而受到广泛关注。来自University of Ferrara的Massimo Tacchini等人在在 Toxins 期刊（IF=4, Q1）发表题为 Fungal Compounds against Cancer Stem Cells 的文章，系统梳理了多种真菌及其衍生化学成分在抑制癌症干细胞形成、维持和扩增方面的研究进展，试图从分子通路层面揭示其潜在机制，为新型抗癌策略提供思路。

文章首先从癌症干细胞的生物学特征入手，强调其在肿瘤发生、转移和治疗抵抗中的核心地位。癌症干细胞并非静态群体，而是在肿瘤微环境的持续调控下维持其干性状态，这一过程依赖多条信号通路的协同激活，包括 Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog 以及 PI3K/Akt/mTOR 等。正是这些高度保守且彼此交叉的信号网络，使癌症干细胞在面对外界压力时仍能保持存活和再生能力，因此，针对单一靶点的治疗策略往往难以获得持久效果。

在此基础上，文章系统总结了真菌来源化学物质在干预癌症干细胞相关信号通路方面的潜力。真菌作为天然产物的重要来源，其代谢产物涵盖多糖、三萜类、蛋白质、多酚及甾醇等多种结构类型，这些化合物能够通过不同方式影响癌症干细胞的生存环境。一方面，部分真菌多糖和蛋白质可通过调节免疫反应间接削弱癌症干细胞的支持性微环境；另一方面，一些低分子量化合物则可直接作用于癌症干细胞内部的信号网络，抑制其自我更新和侵袭能力。

在众多被讨论的信号通路中，PI3K/Akt/mTOR 轴被认为是连接细胞生长、代谢和存活的关键枢纽，也是癌症干细胞维持干性状态的重要调控中心。该通路在肿瘤发生过程中常处于持续激活状态，并与其他致癌信号形成复杂的交叉调控网络。mTOR 的活性受多种上游因子的正负调控，包括生长因子及其受体通过 PI3K/Akt 传递的激活信号，以及能量感应分子 AMPK 介导的抑制信号。在这一调控框架下，真菌提取物展现出对 mTOR/Akt 信号轴的多层级干预能力（图1）：部分真菌来源成分能够抑制 PI3K 和 Akt 的活性，从而削弱下游 mTOR 信号的传导；另一些真菌化学物质则通过激活或调节 AMPK，间接抑制 mTOR 的促生长功能。这种对同一信号轴不同节点的协同调控，为同时抑制癌症干细胞增殖和代谢重编程提供了可能。

图1. mTOR/Akt 信号通路在肿瘤发生过程中的复杂调控及其与真菌提取物的关系。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37368660/

除 mTOR/Akt 通路外，文章还讨论了真菌化学物质对炎症反应、氧化应激和上皮–间质转化等过程的影响。慢性炎症和氧化应激被认为是维持癌症干细胞干性的重要外部条件，而多种真菌来源成分具有抗炎和抗氧化活性，能够降低促炎细胞因子水平，干扰肿瘤微环境对癌症干细胞的支持。此外，通过抑制上皮–间质转化相关信号，真菌化学物质还可能削弱癌症干细胞的迁移和侵袭能力，从而在一定程度上限制肿瘤转移。

文章进一步指出，癌症干细胞并非孤立存在，其与免疫细胞之间存在复杂互动关系。真菌多糖等高分子物质通过激活固有免疫系统，增强自然杀伤细胞和巨噬细胞的功能，可能提高机体对癌症干细胞的识别和清除能力。这种通过免疫调节间接靶向癌症干细胞的策略，与直接抑制干性信号通路形成互补，为综合治疗提供了新的思路。

总体来看，该综述认为真菌化学物质在抗癌症干细胞研究中展现出多靶点、多通路调控的独特优势。与单一靶点药物相比，这类天然产物更有可能通过协同干预癌症干细胞的内在信号网络和外部微环境，降低肿瘤复发和耐药的风险。然而，文章也指出当前研究多集中于体外实验和动物模型，真菌化学物质的生物利用度、安全性以及与现有治疗方案的协同效果仍需在临床层面进一步验证。

文献链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37368660/