吉林大学第一医院张文艳教授课题组在肠道病毒免疫逃逸机制研究中取得新进展

近日，吉林大学第一医院艾滋病与病毒研究所张文艳教授在《PLOS Pathogens》发表题目为:“RNF31 restricts EV-A71 replication through innate immune activation and VP4 degradation, and is antagonized by viral 3C proteases”的最新研究成果。

肠道病毒A71型（Enterovirus A71，EV-A71）是肠道病毒属中最具代表性的病毒之一，也是引起手足口病的主要病原体之一。EV-A71感染主要发生于婴幼儿和儿童，临床上通常表现为发热、口腔疱疹及手、足等部位皮疹，部分患者可进一步发展为严重的神经系统并发症，包括脑膜炎、脑干脑炎、急性弛缓性麻痹以及神经源性肺水肿等。RNF31是RNF家族成员之一，在机体免疫应答、炎症调控及细胞存活过程中发挥关键作用，然而，RNF31与肠道病毒之间的相互作用机制仍不清楚。

本研究首次鉴定了E3泛素连接酶RNF31是一种新的EV-A71宿主限制因子。通过在EV-A71感染靶细胞模型中进行过表达和敲除实验发现，RNF31能够显著抑制EV-A71 复制，而RNF31缺失则明显促进病毒复制，提示RNF31具有广泛而稳定的抗EV-A71活性。

进一步机制研究表明，RNF31通过两条相互协同的途径发挥抗病毒作用。一方面，RNF31促进病毒RNA识别受体RIG-I发生K63连接型多聚泛素化，增强RIG-I介导的先天免疫信号转导，促进I型干扰素及下游抗病毒基因的表达，从而提高宿主的抗病毒能力。另一方面，RNF31还能够直接靶向EV-A71衣壳蛋白VP4，促进其发生K27和K48连接型多聚泛素化，并诱导其经蛋白酶体途径降解，从而直接抑制病毒复制。该研究揭示了RNF31兼具免疫调控和直接抗病毒双重功能，不仅能够激活宿主抗病毒免疫，还可直接清除关键病毒蛋白，为宿主限制EV-A71感染提供了双层保护机制。

对于RNF31介导的强效抗病毒作用，EV-A71进化出了一种免疫逃逸策略。本研究发现，EV-A71编码的3C蛋白酶能够特异性识别并切割RNF31，在Q400位点将其裂解为两个片段。RNF31被切割后，其促进RIG-I K63连接型泛素化和诱导VP4降解的能力均显著丧失，最终削弱RNF31的整体抗病毒活性。此研究揭示了EV-A71利用病毒蛋白酶直接破坏宿主抗病毒作用的分子机制，为理解病毒与宿主之间持续演化的“攻防博弈”提供了新的证据。

除EV-A71外，其他肠道病毒同样是重要的人类病原体。其中，柯萨奇病毒A16型（CV-A16）也是引起手足口病的重要病原体；柯萨奇病毒B3型（CV-B3）是病毒性心肌炎和扩张型心肌病的重要病因之一，可引起心脏等多器官损伤；肠道病毒D68型（EV-D68）主要引起呼吸道感染，并与急性弛缓性脊髓炎（acute flaccid myelitis，AFM）的发生密切相关。值得注意的是，RNF31的抗病毒功能并不仅限于EV-A71。本研究进一步发现，RNF31同样能够显著抑制CV-A16、CV-B3和EV-D68等多种重要肠道病毒的复制，提示RNF31具有广谱抗病毒活性。与此同时，这些肠道病毒编码的3C蛋白酶均能够在相同的Q400位点切割RNF31，说明不同肠道病毒逃逸RNF31的抗病毒作用相对保守。上述发现不仅揭示了RNF31具有广谱抗肠道病毒的关键作用，也阐明了多种肠道病毒通用的免疫逃逸机制，为开发靶向病毒3C蛋白酶或保护RNF31功能的新型广谱抗肠道病毒治疗策略提供了重要理论依据。