Nat Commun丨周婕教授团队利用呼吸道类器官揭示对H5N1病毒的交叉免疫机制

转载

来源：病毒学界

2026-07-16 14:42:37

8次浏览

核心提示：首次揭示了人类血清中存在的神经氨酸酶（NA）抗体对新发的2.3.4.4b H5N1 流感病毒及早期的越南株H5N1病毒均具有强效的交叉中和活性，解释了为何近期与奶牛H5N1疫情相关的人类感染病例少，其临床症状均较为轻微。

香港大学周婕教授团队利用自主研发的呼吸道类器官中和抗体检测平台，首次揭示了人类血清中存在的神经氨酸酶（NA）抗体对新发的2.3.4.4b H5N1 流感病毒及早期的越南株H5N1病毒均具有强效的交叉中和活性，解释了为何近期与奶牛H5N1疫情相关的人类感染病例少，其临床症状均较为轻微。更为重要的是，他们利用呼吸道类器官开创性地展示了流感NA 抗体的中和活性，为流感病毒的研究，流感抗体和疫苗的开发，以及对人群流感易感性监测建立了一个全新的平台。相关研究论文于近日发表于Nature Communications，题为Cattle and human organoids reveal 2.3.4.4b H5N1 cross-species transmission potential and neuraminidase-specific neutralizing antibodies in humans。

目前，抗体效价评估主要依赖基于永生化细胞系的传统中和实验。然而，越来越多的证据表明，这种传统方法往往无法准确评测抗体在人体内的真实功效。在新型冠状病毒（COVID-19）大流行期间，香港大学周婕教授团队建立了全球首创的基于呼吸道类器官中和抗体检测平台。在这项研究中，团队进一步将其扩展到流感病毒领域。流感病毒有两个主要的表面蛋白：血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）；人血清中HA和NA特异性的中和抗体，可以保护人类抵御流感病毒感染。科学界一直依赖基于MDCK细胞的中和实验，评估HA抗体对流感病毒的中和效力。然而，流感病毒在体内感染时，必须依赖NA切割呼吸道表面的唾液酸以穿透黏液层。由于体外培养的细胞系表面缺乏人体呼吸道天然存在的黏液层，所以传统的基于细胞系的中和实验无法直接检测出NA中和抗体的活性和作用。

自2021年起，2.3.4.4bH5N1病毒在多种哺乳动物，包括奶牛中，引起广泛的感染和传播。病毒感染小鼠和雪貂等实验动物，也会导致严重的感染，甚至死亡。所幸的是，人类感染病例少，其临床症状均较为轻微。科学家们对于这种致病性的巨大的反差一直疑惑不解。利用呼吸道类器官中和抗体检测平台，周婕教授团队揭开了人群体液免疫中一个至关重要但一直被忽视的环节。他们首次证实感染季节性流感病毒H1N1后产生的N1特异性抗体，具有对H5N1病毒的交叉保护作用。而且，具有交叉中和活性的N1抗体在普通人群中普遍存在，他们的发现为理解人群对流感病毒的免疫保护提供了新的视角。更为重要的是：他们建立的基于类器官流感病毒NA 中和抗体的检测系统，为开发靶向NA抗体和疫苗，提供了创新性而且精准的平台。
首先，为了探究人群对2.3.4.4b H5N1病毒的易感性，团队评估了新发2.3.4.4b H5N1（H5N1-C）和早期越南株H5N1（H5N1-VN1194）在人类气道和鼻黏膜类器官中的感染力。结果证实，2.3.4.4b H5N1在人类气道和鼻黏膜类器官中的复制能力明显更高，展现出更为显著的复制适应性。

以上结果引出了一个关键矛盾：2.3.4.4b H5N1病毒在包括奶牛在内的哺乳动物中广泛传播，而目前临床确诊的人类感染病例很少，且大多仅表现为轻症；但2.3.4.4b H5N1在人类呼吸道类器官中表现出高效的感染和复制能力。团队推测，这可能是由于人体内存在的针对季节性流感病毒H1N1 的N1 中和抗体，对2.3.4.4b H5N1感染提供了保护作用。如前所述，科学家通过酶联凝集素试验（ELLA）间接证实人血清中存在针对2.3.4.4b H5N1的NA抗体，却不能直接测量其中和活性。团队利用人气道类器官进行中和实验发现，来自4个正常志愿者的血清样本，不仅对季节性流感病毒(H1N1)pdm09具有强效中和能力，对2.3.4.4b H5N1同样表现出相当强的中和效力，而这一现象在传统的MDCK细胞系中完全无法观察到。同样的，对比另外多名志愿者接种季节性流感疫苗前后的配对血清显示：接种前，血清中就已存在一定水平的针对H5N1的中和抗体；在接种季节性流感疫苗后，抗体中和滴度进一步提升。为了确认这种保护作用的来源，团队进行了NA特异性抗体清除（depletion）实验。结果证实，在清除掉与(H1N1)pdm09 NA结合的抗体后，血清对2.3.4.4b H5N1的交叉中和能力急剧下降。这些证据证明，正是血清中 (H1N1) pdm09 NA特异性的中和抗体，对2.3.4.4b H5N1以及早期的越南株H5N1产生了交叉中和作用。总之，基于类器官的中和实验结果表明，相当大比例的健康人拥有针对H5N1的交叉中和NA抗体，且季节性流感疫苗的接种能够增强这种交叉中和能力；而经典的基于细胞系的中和实验无法揭示这一个重要的保护机制。