科罗拉多大学Morrison团队揭示基孔肯雅病毒慢性致病机制

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来源：优在生物

2026-07-22 11:33:03

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核心提示：该研究通过单细胞测序，空间转录组学及功能干预实验，发现病毒RNA在关节相关巨噬细胞中持续存在并复制，同时驱动炎症反应。进一步研究表明CD4 T细胞通过调控巨噬细胞活化参与慢性炎症维持。

基孔肯雅病毒是一类重要的虫媒RNA病毒，可引发急性发热和严重关节疼痛。尽管急性感染通常可自限，但相当比例患者会发展为长期慢性关节炎症，这一过程的分子机制仍未完全阐明。

当前研究表明，慢性症状可能与免疫异常或病毒持续存在有关。然而，病毒是否在宿主体内持续复制，哪些细胞作为储存库，以及这些过程如何驱动慢性炎症，仍然缺乏系统性认识，这成为制约治疗策略发展的关键科学问题。

2025年6月25日，美国科罗拉多大学安舒茨医学校区Thomas E. Morrison团队在Nature Microbiology发表题为Chikungunya virus persists in joint-associated macrophages and promotes chronic disease in mice的研究论文。

该研究通过单细胞测序，空间转录组学及功能干预实验，发现病毒RNA在关节相关巨噬细胞中持续存在并复制，同时驱动炎症反应。进一步研究表明CD4 T细胞通过调控巨噬细胞活化参与慢性炎症维持。研究证明病毒RNA持续复制是慢性关节炎的重要驱动因素。该成果为理解慢性病毒性关节炎提供了关键证据，并为临床抗病毒干预提供了新思路。

正文

研究人员首先构建小鼠基孔肯雅病毒慢性感染模型，并在感染28天后分析关节组织的炎症状态。通过单细胞RNA测序发现，关节组织中免疫细胞显著重塑，其中巨噬细胞和成纤维细胞变化最为显著。巨噬细胞表现出明显的炎症转录特征，包括Tnf，Il1b和Nlrp3等基因显著上调，同时MHCII相关基因表达增强。进一步分析发现，这些巨噬细胞中存在病毒RNA信号，且约59%的病毒阳性细胞为巨噬细胞。结果表明巨噬细胞是慢性感染阶段病毒RNA的主要宿主细胞之一。此外，研究还观察到炎症特征与类风湿关节炎高度相似，提示慢性病毒感染可能模拟自身免疫性疾病状态。

为了验证病毒是否真正持续存在于巨噬细胞中，研究人员采用流式分选和RTqPCR检测不同细胞群体中的病毒RNA含量。结果显示，巨噬细胞中病毒RNA占比接近90%。进一步的深度测序表明病毒基因组完整存在，提示病毒并非残留片段，而是完整RNA。空间转录组分析进一步检测到正链和负链病毒RNA共存，说明存在持续复制过程。研究还发现CD4 T细胞在关节组织中显著积累，并表达高水平Ifng。通过去除CD4 T细胞实验发现，巨噬细胞的MHCII表达显著下降，说明CD4 T细胞通过免疫调控维持巨噬细胞活化状态。这些结果揭示了T细胞与巨噬细胞之间的功能互作是慢性炎症维持的重要机制。

进一步地，研究团队通过抗病毒小分子抑制剂干预病毒复制。在慢性感染阶段给予抑制剂后，关节组织中的病毒RNA显著降低，同时炎症基因表达恢复至接近正常水平。尽管免疫细胞数量变化不明显，但巨噬细胞的炎症活性显著下降。关键发现是抑制病毒RNA复制可以直接减轻慢性炎症反应。此外，在其他相关病毒如Mayaro病毒和Ross River病毒感染模型中也观察到类似现象，说明该机制具有广泛适用性。这些结果共同证明病毒持续复制而非单纯免疫异常是慢性疾病的重要驱动因素。